Science揭示lncRNA Xist如何发挥沉默大威力

 在女性胚胎发育的早期，所有细胞中会发生一个至关重要的事件：一条X染色体被沉默。男性只有一条X染色体，而女性则有两条——这意味着她们的X染色体会生成两倍量的蛋白质。太多的蛋白质可能是致命的，因此自然找到了一种方法来关闭X染色体。

发表在《科学》（Science）杂志上的一篇新论文阐明了这一过程中的一个关键步骤，第一次证实了细胞核中DNA三维结构的改变是X染色体沉默，又叫做X失活的必要条件。更具体地说，这项研究证实了一个叫做Xist的分子对这种DNA重塑负责，这些改变导致了染色体沉默。

这项研究的领导者、加州理工学院生物学助理教授Mitchell Guttman说：“我们有这一鸡和蛋的问题，是因为我们知道在X失活过程中发生了DNA结构改变，但我们不知道是这些改变引起了X染色体沉默，还是它们仅仅是X染色体沉默的结果。超越X染色体，我们的研究结果还强调了DNA动态重排在开启和关闭不同基因中起重要作用。”

该研究是一项国际合作的组成部分，目的在于更好地了解DNA包装成为细胞核中三维结构的机制，及这一结构改变导致基因沉默和失活的机制。在任何指定的细胞中不同的基因或者开启或者关闭；当它们开启时，会生成蛋白质。DNA的形状和折叠方式控制了这一过程，但目前尚不清楚其细节。近期由美国国立卫生研究院发起的4D核小体（Nucleom）计划旨在解决这一DNA结构谜题，以及它在各种人类疾病诸如癌症和过早老化疾病中的作用。

在这项新研究中，研究人员将焦点放在了Xist，过去人们已知Xist在X染色质沉默中发挥了作用。Xist属于一类称作为长链非编码RNA（lncRNA）的RNA分子。常规的RNA分子：信使RNA充当了生成蛋白质的模板，诸如Xist一类的lncRNAs则可直接结合DNA开启和关闭基因。在过去的十年里，已发现了成千上万的lncRNAs。

以往的一些研究表明，Xist结合了沉默X染色体（而非活化X染色体）的DNA链。研究人员还知道，DNA三维结构以及在细胞中的位置发生改变与X染色体沉默有关联。但却不清楚Xist是否在这一结构DNA改变中起作用及其作用机制。

新研究概述了Xist协调染色体沉默的过程，并介绍了一个关键的作用因子：定位在核膜中的lamin B受体蛋白。

“我们的研究证实通过直接与lamin B受体互作，Xist招募X染色体到核膜处，通过这一过程导致了细胞核中的DNA三维结构发生改变。这一过程使得Xist能够遍及整条X染色体实现整条染色体沉默——这一在胚胎发育过程中至关重要的作用，”论文的第一作者、Guttman实验室的研究生Chun-Kan Chen说。

X染色体是研究DNA结构与基因沉默之间关系的一个良好模型，因为整条染色体是被一个RNA分子所失活。而其他的染色体则经历的是更为局部的基因沉默。Guttman和他的研究小组正在计划其他的研究来探究DNA转变形状与细胞中其他基因调控之间的关系。

长期以来人们都认为失活的X染色体是一种相当无组织的紧密结构，但发表在2016年7月Nature杂志上的新研究揭示出，高度组织化的染色体包含两种不同的压缩失活DNA叶，一些较小的结构化活化DNA结构域嵌入其中。这些称作为拓扑相关结构域（topologically associated domain）的较小结构域是高度界定的遗传“区域”，也存在于其他染色体上。这些结构域在基因表达中起着重要的作用，它们存在于失活的巴尔氏小体令人感到惊讶。

通过体外受精(IVF)怀孕生下男孩的可能性大于女孩。现在，来自中国农业大学的一个研究小组发现， 是X染色体失活——雌性胚胎一条X染色体沉默的过程出现问题，导致了小鼠中这样的性别比例倾斜。该研究小组还证实了一种方法即改变小鼠植入前IVF胚胎的培养基就可以逆转这种雄性优势比。这些研究结果发布在2016年3月7日的PNAS上。

来自加州理工学院的研究人员发现了一类丰富的RNA基因——长链非编码RNAs(lncRNAs)是如何调控一些关键基因的。通过研究一种叫做Xist的重要lncRNA，科学家们确定了这种RNA聚集一组蛋白质，最终阻止女性拥有一条额外的功能性X染色体的机制。在女性胚胎中多出一条功能性X染色体可以导致早期发育阶段死亡。这是研究人员首次揭示出lncRNA基因的详细作用机制。研究论文发表在2015年4月27日的Nature杂志上。