北京大学PNAS揭示DNA修复新机制

 来自北京大学、芝加哥大学的研究人员，揭示出了在DNA碱基切除修复中依赖于互变异构化（Tautomerization）识别及切除氧化损伤的机制。这一研究发现发布在6月27日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

北京大学生命科学学院伊成器(Chengqi Yi)研究员和北京大学化学与分子工程学院的高毅勤( Yi Qin Gao)教授是这篇论文的共同通讯作者。

伊成器博士的主要研究领域是通过化学生物学、结构生物学、高通量测序等手段，对核酸修饰的生物功能及其生理调控机制进行研究。2016年，他领导北京大学的研究人员通过全转录组绘图揭示出了可逆及动态的N1甲基腺苷(N1 methyladenosine,m1A)甲基化组。这一重要的研究成果发布在Nature Chemical Biology杂志上。

高毅勤教授的研究领域是理论/计算机化学、生物物理化学，曾获美国Searle Scholar，Dreyfus新教授奖和Clauser Prize奖等。2014年，高教授与北京大学的赵新生教授合作，对双链DNA分子中单个错配碱基对自发翻转（spontaneous flipping）的动力学进行了探测，研究结果发表在PNAS杂志上。

基因组的适度稳定性是生物生存的基础。细胞中DNA每天都会由于外部和内部的因素遭受成百上千次损伤。DNA修复是细胞应对危害基因组稳定的DNA损伤的方式之一，它可恢复受损的DNA结构并执行正常的生理功能。切除修复、直接修复、错配修复、重组修复、SOS修复和限制—修饰系统是修复相关的主要途径。

碱基切除修复（BER）是切除修复中的一种。其涉及的主要为DNA糖基化酶和DNA聚合酶。单碱基突变主要经此途径修复。BER修复首先由DNA糖基化酶识别并切除受损的DNA。每种生物都有应对不同形式DNA损伤的DNA糖基化酶。NEIL1是在哺乳动物中保护基因组防止氧化DNA碱基的一种DNA修复糖基化酶。但目前对于NEIL1如何识别及催化切除它的底物仍不是很清楚。

在这篇新文章中研究人员报告称他们获得了NEIL1/双链DNA复合物的晶体结构，结合计算模拟和生物化学分析方法揭示出NEIL1促进了同源底物胸腺嘧啶乙二醇(Tg)互变异构化，实现有效的底物识别与切割。

作者们表示，就他们所知，这是第一次证实在一种酶催化反应中酶促进互变异构化以实现有效的底物识别和催化。