Science杂志发布RNA特刊

 6月17日，《科学》（Science）杂志发表一期题为“Signals in RNA”的特刊，将主要焦点放在了RNA上，以三篇综述文章形式分别探讨了mRNA修饰，真核mRNA 5’UTR对翻译的调控，以及从RNA世界到临床几个重要的方面。

在大约60年前通过分析来自酵母的盐溶RNA，科学家们鉴别出了第一种修饰的RNA核苷。自那以后已确定了100多种不同的修饰核苷的特征，它们促进了稳定的非编码RNAs在翻译和剪接中发挥功能。近年来的技术进步揭示出了信使RNAs一些普遍和稀少的修饰，包括N6-甲基腺苷(m6A)，5-甲基胞嘧啶（m5C）和假尿嘧啶(Ψ)。

m6A是普遍存在于病毒、细菌、酵母、植物和哺乳动物等许多物种中的一种RNA修饰。它通过影响RNA代谢的几个方面如前体mRNA(Pre-mRNA)加工、翻译效率、转录物稳定性和miRNA生物合成，在发育调控、细胞周期、命运决定和热休克应激反应等方面发挥着重要的作用。2016年，来自华中农业大学、浙江大学和中国科学院武汉物理与数学研究所的研究人员报告称，他们通过解析METTL3–METTL14复合物的晶体结构揭示出了N6-腺苷甲基化的结构基础。这一重要的研究成果发布在5月25日的Nature杂志上。

Ψ是科学家们发现的第一批以及最丰富的转录后RNA修饰之一。它存在于广泛的细胞RNAs中，并且跨物种高度保守。来自北京大学的研究人员报道称，他们采用化学下拉（pulldown）方法揭示出了哺乳动物转录组的动态假尿嘧啶化 (pseudouridylation)。这一重要的研究成果发布在2015年6月15日的Nature Chemical Biology杂志上。

在这篇综述文章中，Wendy V. Gilbert和合著作者一起探讨了对这些动态mRNA标记（统称为表观转录组）定位、调控和功能快速深化的认识。他们强调了修饰与物种间的差异有可能指导正在进行的研究工作，了解特异mRNA靶位点的选择机制及它们的修饰的调控机制。作者们指出尽管一些研究已开始揭示出m6A修饰的各种分子影响，对于m5C和Ψ的效应却知之甚少。未来的工作将分子效应与生物体表型联系起来将会扩大我们对mRNA以及一些发育调控因子的认识。

真核生物5′非翻译区(UTR)对于将核糖体招募至mRNA处及起始密码子选择至关重要，在控制翻译效率和塑造细胞蛋白质中起着重要的作用。核糖体起始复合物通过一种帽子依赖性或非依赖性机制装配到mRNA上。在这篇综述文章中，Nahum Sonenberg和合著者们描绘了通过5′上游开放阅读框，翻译起始因子，5′UTR的一级和二级结构，包括特异的序列模体控制核糖体扫描和起始密码子选择的各种机制。他们还探讨了借助真核起始因子2磷酸化作用的翻译控制，这与学习和记忆、神经退行性疾病和癌症都有关联。

在过去的25年里，利用RNA分子来作为治疗药物的想法已从概念变成了临床现实。最初，人们认为RNA对于治疗药物是一种不佳的选择，因为它在体内具有相对短的半衰期。然而，随着不断地改进化学稳定性，及认识到在哪些领域相对短寿的分子在临床上有用，很大程度上消除了这种怀疑论。

RNA分子具有的许多特性使得它们有潜力成为有用的疗法。它们可以折叠成复杂的结构，使得它们能够特异地结合某些蛋白质、小分子和其他的核酸，或甚至是形成催化中心。编码mRNAs负责将来自DNA的遗传指令携带至核糖体处。许多类型的非编码RNA(ncRNA)通过各种机制协调了遗传信息的转移和利用，这些研究发现大大改变了我们对RNA生物学的认识。

当前根据它们的作用模式可将最受关注的治疗RNA分成4类：(i)编码治疗蛋白或疫苗抗原(mRNAs)；(ii)抑制致病RNA活性（siRNAs，miRNAs和反义RNAs）(PNAS：用RNA干扰来治疗恶性肿瘤 )；(iii)调节蛋白质活性(RNA适配体)(中国科技大学单革教授PNAS发布p53研究新成果 )；以及(iv)重编程遗传信息（反式剪接核酶和CRISPR gRNAs）。

在这篇文章中，杜克大学医学中心的Bruce A. Sullenger和 Smita Nair 简短综述了临床开发这样的编码和非编码RNA疗法取得的进展及面对的挑战，并将焦点放在了已进入大型3期临床研究的这些疗法上。