Science：克服个性化医学一大障碍的新工具

 最近，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）和苏黎世联邦理工学院（ETHZ）的科学家们，开发出了一种强大的工具，用于探索和确定个体之间固有的生物学差异，从而克服了个性化医学的一个主要障碍。

 

成功治疗代谢疾病（例如糖尿病、肥胖、脂肪肝等等）的一个最大障碍在于，患者对治疗药物的反应有所差异。这种差异的关键在于个体之间固有的生物学差异，不能全部从遗传学角度进行解释。同时，这种差异使得科学家们很难开发出某些疾病的标准疗法。在这项开创性的研究中，EPFL和ETHZ的科学家们开发出了一种策略，可以定义和解释个体之间的代谢差异，从而本质上为精密医学铺平了道路。这项研究也强调了以动物为基础的药物研究中的重大问题，相关结果发表在国际著名学术期刊《Science》。

 

我们越来越意识到，当医学干预措施是根据个体患者的遗传背景而定制的时候，那么成功的机率就更高。问题在于，定义患者的遗传背景是极其困难的，因为它涉及到个人的基因组信息、蛋白质、脂肪和构成其组织和身体的其他各种生物学层面。到目前为止，我们唯一认真考虑的差异是，基因之间的差异。

 

这是EPFL的Johan Auwerx实验室和ETH的Ruedi Aebersold实验室在这项研究中着手解决的问题。在对40个不同小鼠品系进行研究之后，研究人员成功地将个体基因组之间的差异，与它们蛋白质组（全套蛋白质）之间的差异联系起来。通过这种方式，他们在分析一个特定个体的生物学方面，取得了一个巨大的飞跃。

 

Johan Auwerx的实验室进行了这项工作的基因组部分，他说：“患者的基因组和他们的疾病之间，有一个‘黑盒子’。我们所做的就是，找到一种方法，通过获得患者蛋白质组的信息，来填补这个‘黑盒子’。”

 

本文共同第一作者Yibo Wu表示：“比起整个基因组测序，测量整套蛋白质，是更加复杂的。”科学家们使用来自小鼠的蛋白质数据——利用Aebersold集团开发的一种新的质谱技术，称为SWATH-MS。这种技术将高通量质谱分析法的优点与高重现性和一致性结合起来。简而言之，它能够在数以百计的样品中识别成千上万个不同的蛋白质，而且比传统技术更迅速、更准确，从而可让研究人员小鼠中在测量广泛浓度的肝脏蛋白质。

 

研究人员测量了来自40个小鼠品系的组织样品中的总共2600种不同的蛋白质，这些小鼠都来自相同的两个祖先，这意味着它们有亲缘关系。Auwerx说：“我们想保持遗传学简单，为了观察环境(饮食)对蛋白质组、其他生物学层面及其疾病易感性的影响有何差异。”

 

这些小鼠被分成几组，代表40个品系的每一个，研究人员给小鼠喂以高脂肪食物——本质上是垃圾食品，或者健康的低脂肪饮食。在几个星期后，科学家们记录了小鼠的生理数据，并检测了它们进食垃圾食品后多快可以增重，以及通过锻炼多快可以减肥。尽管它们有相似的遗传组成，但是进食高脂肪食物的小鼠对饮食和锻炼的反应有所不同。例如，一些小鼠发展出了脂肪肝等代谢障碍，而其他的小鼠则没有。

 

然后，研究人员将生理学数据与来自基因组、蛋白质组，及其转录组（也就是它们全套的RNA——黑盒子中的另一个黑盒子）的数据结合起来。通过这种组合，科学家们就能够更好地理解“当代谢脂肪和产生能量时，一些蛋白质发挥了什么作用”。

 

Ruedi Aebersold说：“就像这项研究中的小鼠品系一样，每一个患者从遗传学上来说是不同的。我们在小鼠队列中使用的方法，可以一对一地应用在人类疾病研究中，尤其是个性化医疗。”现在，随着该团队的研究人员已经为成千上万的人类蛋白质产生了一个相应的数据库，SWATH-MS方法已经准备用于人类群组研究。

 

Auwerx说：“我们的目的是，能够根据每名患者的生物学构成——‘黑盒子’，为他们定制个性化的医疗干预。”在这方面，他的研究小组现在正在研究特定的药物，可以更有效地被这种方法使用，来治疗代谢紊乱。

 

去年年初，美国总统奥巴马推出“精准医学计划”，提议在2016财年向该计划投入2.15亿美元，以推动个性化医疗的发展。相关阅读：奥巴马推出“精确医学计划” 推动发展个性化医疗。

 

相继有研究助力个性化医学的发展。2014年底，密歇根大学（U-M）研究人员发表了一项新研究，可使我们更深入了解癌症，并对疾病进行更好的早期治疗。在这项研究中，他们发明了一种可靠的方法，可在体外培养患者来源的某类癌细胞用于研究。相关研究结果发表在最近的《Oncotarget》杂志。

 

2015年5月，美国科罗拉多大学研究人员开发出一种新的小鼠模型，使我们能够更紧密地再现人类肿瘤的复杂微环境，从而更进一步地接近于个性化癌症治疗。相关研究结果发表在最近的《Oncogene》杂志。