Science子刊：新方法筛查致命代谢病

 C型尼曼匹克病（Niemann-Pick disease type C，NPC）是一种致命的代谢病，因参与胆固醇代谢的酶缺乏而引起。近日，由华盛顿大学医学院领导的研究团队开发出一种基于质谱的方法，可筛查新生儿中的这种疾病。此成果近日发表在《Science Translational Medicine》上。

Daniel Ory领导的团队发现，与正常对照相比，NPC患者的胆汁酸水平增高，于是设计出一种质谱方法，来检测干血斑中的胆汁酸。研究发现，这种检测能高度敏感且特异地区分NPC患者与对照。

C型尼曼匹克病是一种常染色体隐性遗传病，表现为过量的胆固醇堆积在肝脏和脾脏，而过量的脂质堆积在脑部。这种疾病在过去是无法治愈的，但新的治疗方法正处于临床试验中。不过，NPC的诊断往往会延误，因为它的早期症状不明显，于是研究人员希望开发出一种检测，在神经系统的症状出现之前实现诊断和治疗。

Ory及其同事将分析的重点放在胆汁酸上，因为研究表明，胆汁酸受到固醇代谢变化的影响。利用三层靶向代谢组学方法，研究人员锁定了三种候选的胆汁酸，它们在NPC1患者的血浆中升高，但对照没有。胆汁酸A和B分别升高41和144倍，胆汁酸C升高6倍。

通过组合高分辨率质谱、氢/氘交换质谱和高分辨率串联质朴，研究人员试图解析这些未知胆汁酸的结构。基于它们的荷质比、氢/氘交换和可能的羟基位置，研究人员提出胆汁酸A和B分别是5 α-cholanic acid-3β,5α,6β-triol和5 α-cholanic acid-3β,5α,6β-triol N-(carboxymethyl)-amide。这些胆汁酸是3β,5α,6β三羟胆甾烷的代谢产物。

在确认这些胆汁酸可通过干血斑测定之后，Ory及其同事着手开发出一种检测，以检测干血斑中的胆汁酸B。他们采用了两层的策略，其中第一层使用短的2.2分钟LC条件，第二层使用长的7分钟LC条件。通过这种方法，他们每天大约可分析500个样本，在第一层方法无法分辨后才进行第二层的分析。

为了建立截断值，研究人员分析了1013名对照、130名NPC1携带者和25名NPC1患者的干血斑样本，得到每个组的参考范围。他们报告称，13.5 ng/ml的截断值获得了100%的敏感性和特异性，只有一个正常样本需要接受第二层检测。

“对新生儿进行广泛的NPC筛查，将避免诊断延误，”作者认为。“这个无症状期的药物干预和非药物支持治疗有望明显延缓疾病进展，并延长生命。”