两篇Nature文章：聚焦癌症基因组

 致癌的遗传突变可由多种多样的、往往没有被很好理解的过程引起，其中一些涉及到接触外部因素。例如，过度的紫外线常常与黑色素瘤有关联，抽烟则与肺癌相关。

一种叫做核苷酸切除修复(NER)的分子机制，是通过除去受损的DNA片段，阻止突变产生，来处理紫外线和抽烟诱导的遗传损伤。然而在DNA修复的同时常伴随着其他一些至关重要的遗传活动，如DNA转录，使得这一过程变得复杂。发表在14月13日《自然》（Nature）杂志上的两篇研究论文揭示出了，DNA修复与转录起始机器之间的互作导致基因组调控区域突变率增加的机制。

尽管大多数的癌症都将焦点放在蛋白质编码DNA突变上，人们越来越认识到调控基因表达的非编码DNA区域——启动子序列和增强子的重要性。转录因子结合这些区域调节了相关基因的表达水平。

2013年，人类胚胎细胞调节通路的先驱Richard Young在Cell杂志上连发三篇论文，揭示一组强大的调控因子控制了小鼠和人类细胞状态和特性，并将它们命名为“超级增强子”。他们发现数百的超级增强子控制了赋予每个细胞特性和功能的大多数关键基因。并且在发育过程中这些超级增强子会特别迅速地发生改变，驱动了细胞身份的变化。此外，他们还证实这些特异的控制在癌症中遭到了劫持。

2015年，来自Whitehead生物医学研究所、Dana-Farber癌症研究所的研究人员，在一项研究中揭示出了称作为超级增强子的基因控制元件是如何作为功能部件将多个信号通路集中于一些关键基因处以及调节转录活性的。这项研究工作表明，这些基因控制元件为一些信号通路提供了平台，调控了在正常细胞和癌症中控制细胞身份的关键基因。研究论文发表在Molecular Cell杂志上。

在第一篇新Nature文章中，Sabarinathan等描述利用来自人类黑色素瘤样本的全基因组序列分析了调控区域的突变。他们发现预测转录因子将结合的位置——调控区域的核心，比侧翼序列的突变率高5倍。

由于NER的主要作用是修复紫外线诱导的DNA损伤，Sabarinathan和同事们接下来分析了NER活性位点。由此揭示出NER水平下降可导致一些转录因子位点的突变率增高。作者们推断，在其他癌症中依赖NER的突变应该也显示这种模式。而事实上，他们证实在肺癌样本中一些转录因子结合位点的突变率增高，尤其是与抽烟相关的突变。

在第二项Nature研究中，Perera等报告称分析了多个癌症类型调控元件的突变。他们发现在一些活化启动子的中心处突变密度增高与NER水平下降有关联。并且，作者们的数据表明，调控区域的突变密度不仅与转录因子结合有关联，也与转录起始水平相关。

因此，两项独立的研究表明，结合的转录起始机器抑制了调控DNA区域的NER。鉴于以往的一项研究显示相对于侧翼序列，在活化调控区域突变密度整体下降，因此新研究发现特别有意思。

论文的作者认为，发生这种下降是因为相比于大多数的DNA区域，修复蛋白更容易接近活化调控区域——DNA通常环绕着组蛋白进行有序的包装，但调节区域是松开的，以便转录起始机器结合。这一结果与当前研究之间明显的矛盾反映了这样的事实：尽管对于NER来说调控区域整体上易于接近，但这一修复机器却无法访问这些区域中转录因子结合的核心位点。