科学家发现新的细胞死亡方式

 有些细胞注定会活着，有些细胞注定会死去。秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans，深受生物学家喜爱的一种模式生物）的linker细胞，就是那些注定要死去的细胞。这种细胞有助于确定雄性线虫性腺的形状——然后它就死去，两天之后线虫从幼虫过渡到成虫。这种程序性细胞死亡，是动物发育正常的一部分，然而，这背后的遗传和分子机制尚未确定。

在Shai Shaham的带领下，洛克菲勒大学发育遗传学实验室的科学家们之前表明，linker细胞不是通过细胞凋亡（一种被广泛研究的的程序性细胞死亡形式）而死亡。他说：“关于这个死亡过程的一切都与细胞凋亡不同。它在显微镜下看起来不同，它需要不同的基因，也有不同的动力学。”

细胞死亡的许多方式，科学家们已经在组织培养皿的人工环境中进行了观察和描述，但却没有在一个活的有机体中进行过。现在，Shaham实验室已经能够研究导致线虫linker细胞死亡的分子机制。他们的研究结果发表在3月8日的《eLife》杂志，表明新发现的linker细胞死亡过程，类似于在一些神经退行性疾病中导致神经元或部分神经缺失的过程。

一个古老蛋白质的新角色

为了弄清导致linker细胞死亡的分子过程，Shaham的研究团队向线虫体内引入了随机突变，然后寻找哪些动物的linker细胞存活时间比正常时间长。他们发现了一些突变可延长linker细胞的生存期，其中包括影响HSF-1功能的突变，这个蛋白已知能够保护细胞免受像热量这样的生理压力。

Shaham指出：“这是一个大惊喜，我们发现，HSF-1——通常在细胞中起着保护作用，是这种细胞死亡方式的一个关键调节因子。”他的实验室发现，在细胞中这个蛋白质执行的两个任务是独立的。以至于当线虫携带一个正常的、功能的HSF-1时，就能够在高温下生存，它们的linker细胞存活的时间就更长，可能是因为这个蛋白质忙于保护细胞抵御热量，因此未能促进linker细胞的死亡。

HSF-1可通过激活细胞中一个蛋白质破坏机械装置（称为泛素蛋白酶体系统）的特定组件，而杀死linker细胞。之前已有研究证明，该装置的组件发生突变，可影响果蝇和小鼠中神经元的退化，从而表明这种新的线虫通路可能已被广泛使用。

在其他系统中的程序性细胞死亡

细胞凋亡——一种程序性细胞自杀行为，已经得以充分研究，科学家们知道，哪个分子诱导了这个过程，哪个分子抑制它，随着它的发生细胞内发生了什么过程。然而，在小鼠身上阻止细胞凋亡，似乎对小鼠的整体发育影响甚微。Shaham说：“这是一个令人惊讶的结果，因为在生长过程中细胞死亡是非常普遍的。这表明，可能存在其他手段杀死了细胞，我们对此知之甚少。”

非凋亡的细胞死亡在某些疾病中也见到过。在最近的研究中，研究人员发现，在线虫发育过程中linker细胞被挑选的过程，类似于小鼠、正常发育过程中、以及亨廷顿氏舞蹈症患者和其他神经退行性疾病中大脑神经元死亡的方式。它还让人想起，当神经细胞被切断时（就像脊髓损伤时发生的）看到的神经细胞死亡。

基于最近在线虫中的发现，Shaham和他的同事希望查明，在线虫中促进linker细胞死亡的蛋白质的人类相对物，是否可能参与了神经退化。如果是这样，这些蛋白可能作为未来的药物靶标，缓解亨廷顿氏舞蹈症的进展，帮助脊髓损伤患者重新获得行动能力。

Shaham推测说：“举个例子，如果我们在神经细胞死亡的时候给它们加压，那么HSF-1蛋白质就被迫进入保护模式，而不是细胞死亡模式，也许我们就可以减缓它们的死亡。”

关于细胞死亡，科学家们已经有了一系列的研究进展。2014年，弗吉尼亚州立联邦大学的研究人员带领的一项最新研究，阐明了锌与半胱天冬酶3相互作用、参与细胞死亡的分子细节。相关研究结果以封面故事发表在《德国应用化学杂志》。 去年5月份，美国埃默里大学Winship癌症研究所的肺癌研究人员，发现了一种新策略，利用细胞凋亡——一种程序性细胞死亡的形式，用于肺癌的治疗。蛋白质Bcl-2是肿瘤治疗的一促使癌细胞死亡的分子途径个已知靶标，因为它可让癌细胞通过细胞凋亡而逃避细胞死亡。相关研究结果在线发表在《Cancer Cell》杂志。随后的9月份，美国天普大学医学院的一项最新研究表明，一个蛋白质嵌入到线粒体表面，会打开细胞死亡的大门，从而导致细胞发生严重的能量故障。这项新的研究结果发表在《Molecular Cell》杂志，表明用一个小分子抑制剂堵住这个大门，可能是治疗心脏病发作和中风等心血管疾病的关键。