一个防御蛋白如何“叛变”致癌

 癌症是由携带DNA突变（DNA复制过程中发生的“复制错误”）的异常细胞增殖引起的。如果这些错误经常发生而对生物没有任何破坏性影响，那么其中一些就会影响基因组的特定部分，并引起突变细胞的增殖，然后侵入机体。即便一个小小的单碱基突变，也会导致癌症，例如，2015年11月，儿童肿瘤学研究人员发现了一个至关重要的DNA单碱基改变，使得儿童易于罹患一种侵袭性的儿童癌症——神经母细胞瘤，并在肿瘤形成后推动了疾病进展，这项研究发布《自然》（Nature）杂志上。

而有一些基因和蛋白，它们平时在体内发挥有利的作用，一旦遇到合适的机会，就可能发生“叛变”，诱导癌症的发生。例如，2014年6月，来自克利夫兰医学中心的研究人员在《Cell》杂志发表的一项研究表明，一种在促血管生产中起关键作用的蛋白，存在从前未知的变异体，其可抑制肿瘤生长，减慢新血管形成——这是癌症转移的一个必要条件。在2015年11月，来自美国Wistar研究所、第二军医大学和南京大学等处的研究人员发现，在许多癌症患者中发生突变的SPOP基因，当发挥正常功能时，则充当了一个抑癌基因，从而为我们展现了一个基因致癌或抑癌的善恶两面。

几年前，科学家们发现，在我们自己的细胞中有一个重要突变原：APOBEC，这个蛋白的功能通常是作为保护剂对抗病毒感染。近期，瑞士和俄罗斯的一个科学家小组，在瑞士日内瓦大学（UNIGE）遗传学家Sergey Nikolaev的带领下发现， APOBEC能够利用我们DNA复制过程中的一个弱点，来诱发我们基因组中的突变。

APOBEC是一种有用、但危险的内嵌细胞蛋白。它主要是为了对抗病毒，它只有改性单链DNA（通常是单链的病毒DNA）的力量。因此，我们的双链人类DNA应该不会被改变。但是，研究人员已经观察到， APOBEC诱导的突变，可能存在于许多肿瘤细胞中，遍及整个基因组。APOBEC——可能只影响单链DNA，是如何成为人类许多癌症的原因呢？科学家已经提出证据表明，约20%来的APOBEC突变来自于DNA中的一种异常，称之为“双链断裂”，一段时间后，这种异常会使DNA处于一种单链的状态。正是在这个特别的时刻，APOBEC造成了多个突变。但是如果这种机制占APOBEC相关突变的20%，UNIGE的科学家和莫斯科的同事能够理解调控剩余80%的机制。

DNA复制的机器

在细胞分裂过程中，DNA必须根据一个精确的过程和时间进行复制，才能从原来的DNA产生2个相同的拷贝。复制起始于一个特定位置。然后，两条原始链的分离和新链的合成，会产生一个复制叉：随着复制叉沿染色体移动，新链被重新构建。在DNA复制过程中，两条链通过不同的机制进行复制，这些机制取决于复制叉的方向。如果其中一条链被立刻构建起来，第二条链就不可能被快速重建。因此，一条链——“领先链，”从来不作为单链DNA而存在，而另一条链——“滞后链”，仍然作为一条单链存在一段时间。

Sergey Nikolaev解释说：“既然我们知道，APOBEC只能使单链DNA发生突变，那么，为了识别单链停留时间更长的DNA区域，我们就需要确定复制叉的方向。我们第一次成功地在人类细胞中做到了这一点。我们能够识别大约20%的基因组的复制叉方向，与‘领先链’相比，我们在‘滞后链’上发现了多达两倍的突变。”有了这一发现，科学家们有证据表明，APOBEC可能投机取巧地利用“滞后链”仍然是单链的瞬间，从而更弱。

影响我们最重要基因的那些突变

DNA复制程序是非常保守的：它开始于一个定义良好的起点。我们最重要和最受保护的基因在早期复制，而一些不太重要的基因则在晚些时候才被复制。通常情况下，在后期复制的基因组区域中，突变率在三倍以上。

本文第一作者、俄罗斯科学院的Vladimir Seplyarskiy解释说：“我们很惊讶地观察到，在APOBEC癌症中，突变率均匀分布在所有区域。当APOBEC参与进来时，突变发生在复制的早期，并影响重要的基因。因此，这些突变的倾向，要比其他类型的突变更有害。我们仍然不知道为什么，但APOBEC似乎充当受影响的细胞中的复制机制的一个默认标志，为投机取巧的突变原大开方便之门。事实上，早期复制的基因区域不应该在一个单链状态停留足够长的时间，以便于APOBEC行动。这意味着，甚至在APOBEC出现之前，就有什么事情出了错。”科学家们将继续他们的研究，更好地了解“肿瘤细胞如何从健康细胞差异性地复制它们的DNA”。