何川教授：那些调控基因的核酸修饰

 细胞中的核酸携带许多不同的化学修饰，这些修饰过去被认为是静态的，只起到微调效果。然而近来科学家们发现核酸修饰实际上是动态变化的，并且在真核生物的一系列细胞过程中起到了不可或缺的关键作用，尤其是在基因表达调控方面。

何川教授对核酸修饰领域的发展史进行概述，着重介绍了核酸修饰鉴定和功能探索中取得的最新进展。文章覆盖了许多在生物系统中起重要调控作用的核酸修饰，包括DNA上的5mC及其衍生品、6mA，mRNA和长非编码RNA上的m6A、假尿嘧啶（Ψ）和m5C。此外，文章还简单阐述了其他非编码RNA（比如tRNA、miRNA和snRNA）上的修饰。

5mC是哺乳动物基因组中最常见的一种表观遗传学修饰，由DNA甲基转移酶催化，广泛参与了细胞对基因表达的调控，与生长、发育和多种疾病有关。之前人们已经充分证明这种DNA甲基化在启动子沉默中起作用，但还不了解它们对增强子的影响。2014年09月Molecular Cell杂志发表的一项研究，揭示了甲基化和去甲基化对增强子活性的调节。

研究人员在小鼠胚胎干细胞中绘制了5mC和5hmC的单碱基高分辨率图谱。5hmC作为5mC的一个衍生品，是DNA去甲基化的一个中间产物。研究表明，甲基化和去甲基化决定了细胞分化过程中的转录组重编程。

6mA是一种广泛存在于原核生物的甲基化修饰碱基，主要在宿主防御系统中起作用。最近科学家们发现6mA在真核生物中也比较普遍，而且承担着重要的生物学功能。2015年10月哈佛大学的施扬（Yang Shi）教授与何川教授在权威期刊Nature Reviews Molecular Cell Biology上发表文章，回顾了真核生物6mA近期取得的一系列研究进展。这篇文章为人们展示了在基因组中检测6mA的各种方法，比如特异性抗体和6mA敏感的限制性内切酶。此外，文章还介绍了介导6mA 的DNA甲基转移酶和去甲基化酶，探讨了这种DNA修饰在调控转录、转座元件活性和跨代表观遗传中起到的作用。他们认为，6mA是真核生物的一种新表观遗传学标记。

m6A是真核生物mRNA上最常见的一种转录后修饰，这种可逆的RNA甲基化修饰与人类疾病有关。不过，人们还不清楚m6A在哺乳动物发育过程中起到了什么具体作用。2015年3月Nature杂志发表的一项研究显示，m6A是促进miRNA生成的关键性转录后修饰。MicroRNA（miRNA）是一类约22nt大小的内源RNA，在基因表达中起着重要的调控作用，参与了多种生理和病理过程。miRNA生成是一个复杂的过程，初级miRNA（pri-miRNA）需要经过细胞核和细胞质内的一系列加工才能形成成熟的miRNA。

假尿嘧啶化(pseudouridylation)是稳定RNA上最丰富的一种内部转录后修饰，在这一过程中尿嘧啶（U）的化学结构发生改变形成假尿嘧啶（ψ）。假尿嘧啶化普遍存在于tRNA、rRNA和snRNA中，对于剪接体snRNA和rRNA的生物合成和正常功能非常重要。2015年8月，北京大学的伊成器研究员在权威期刊Nature Reviews Molecular Cell Biology 上发表文章，探讨了RNA假尿嘧啶化在转录组中的动态变化。随着首个全转录组RNA假尿嘧啶化图谱的完成，人们了解到了更多的假尿嘧啶化RNA。文章指出，RNA假尿嘧啶化涉及了细胞的压力应答，而且mRNA也是假尿嘧啶合成酶的作用靶标。mRNA的假尿嘧啶化可能代表一种全新的机制，能够进一步增大细胞蛋白质组的复杂性。