PNAS：跟随诺奖脚步解析DNA修复

 最近，密歇根大学的一项研究发现，细菌细胞内的一类蛋白质，能够从事一种“搜救”型的活动，搜寻错配的DNA，并修复它，以阻止可能与某些癌症相关的危险突变。

密歇根大学分子、细胞和发育生物学副教授Lyle Simmons指出，众所周知，蛋白质MutS可以识别并修复细胞中的DNA错配，但是，它如何检测这种罕见的事件，直至现在还不清楚。这项研究结果发表在十一月二日的《PNAS》杂志，有助于我们进一步了解DNA中的错误是如何被发现和修复的。

MutS蛋白是参与DNA错配修复的第一个蛋白，负责检测可能使人类易患某些癌症（一种称为Lynch综合征的遗传性疾病或癌症家族综合征）的罕见错误。Simmons说，如果一个人的错配修复系统受到阻碍，突变率就会增加100到1000倍。许多Lynch综合征患者，在MutS修复蛋白通路中有一个突变，更易患上结肠癌和胃癌、卵巢癌、小肠癌等等。

化学助理教授Julie Biteen说：“这里一个很特别的问题是，MutS如何在数以千计的错误配对中发现其罕见的DNA错配靶标。”在人体内，每3000万到6000万个正确配对的碱基，只发生一次错配。

Biteen说：“以前的工作，包括诺贝尔奖得主Paul Modrich的工作，表明MutS可以与DNA在试管中进行相互作用。在这里，我们在一个活细胞内观察MutS蛋白的运动，以探讨MutS如何与活细胞内的DNA相互作用。”

研究人员在细菌中研究MutS蛋白，很有可能这个蛋白也在人类中发挥相同的作用。Simmons说：“我们为了解细胞如何避免突变奠定了基础。此外，我们的工作正在推动我们开发新的显微技术，以后可用来理解人体细胞中的MutS蛋白如何发挥功能。”

为了看到这个蛋白，研究人员们将MutS蛋白与一个荧光标记融合，并用激光激发荧光。Simmons说，然后，他们可以追踪穿过活体细胞的单个分子，类似于在拥挤的房间里用聚光灯对着一个人。

他们发现，MutS快速移动到覆盖整个拟核，然后当它到达DNA复制的地方时，显著减慢。在这个复制位点，MutS确定并固定错配。

Simmons说：“我们的研究表明，快速移动的蛋白不是寻找错配，而是寻找复制的位点。一旦到达那里，它就会减慢并搜索DNA合成时发生的错误。”

有四个成对排列的碱基，每个碱基只有一个特定的配对伙伴。碱基对使两个DNA螺旋链结合在一起，当错误的配对伙伴与最初的DNA碱基配对时，就会发生错配。当这些DNA链复制时，遗传信息被传递，复制的错误可能导致癌症。

Biteen说，错配的碱基对，可使复制叉上的DNA扭结。MutS蛋白本身在那个复制叉上，因此它准备捕获任何错误。作为一个额外的好处，这个定位可能告诉MutS：哪一侧被修复？哪一侧是新的、改变了的DNA。