北京大学Cell子刊解析明星抑癌蛋白

 来自北京大学医学部的研究人员证实，响应复制压力PTEN通过MCM2控制了DNA复制过程。这一研究成果发布在11月5日的《Cell Reports》杂志上。

北京大学医学部尹玉新（Yuxin Yin）教授是这篇论文的通讯作者。尹教授长期从事肿瘤机理研究和抗癌药物机理研究。他是第一个发现抗癌基因p53在细胞周期和基因组稳定性相互作用的人，其研究成果发表在Cell（1992年），引用次数达千次以上。

在人类癌症中常常发现存在生殖细胞和体细胞PTEN突变。尽管研究证实了PTEN在对抗细胞质PI3K-AKT信号通路中起重要的作用，一些新出现的证据则认为PTEN参与了多个抗癌过程，尤其是参与维持了基因组完整性而抑制了肿瘤形成。PTEN缺陷与染色体普通脆性位点（CFSs）失稳有关，脆性位点失稳是DNA复制功能异常的一个共同特征。近期来自质谱研究的证据也表明，PTEN有可能结合了复制叉元件，这些结果表明PTEN可能与复制相关功能有关联。

在细胞周期整个过程中，正常条件下，DNA在S期最易断裂。DNA复制必须与细胞周期检查点、DNA修复和其他细胞过程协调配合以确保染色质维持。复制叉障碍、核苷酸丧失，或复制相关酶缺陷引起的复制压力可导致基因组失稳，因此必须消除掉。当遭受复制压力时复制叉会停滞。

早期的一些研究表明，S期检查点激酶在停滞复制叉处阻止了复制体解体。近期的直接证据证实复制体意外的稳定，即便是在处于复制压力下有检查点激酶缺陷的细胞中，无限制的复制叉前进会导致复制叉崩溃，表明限制复制叉前进对于复制应激反应至关重要。MCM2-7复合物是复制体的核心组件之一，在复制起始点触发、延伸、终止和复制应激反应中起重要作用。近期的研究证实，在复制停滞的情况下MCM2-7复合物参与抑制了复制叉前进。

在这篇文章中，研究人员报告称发现PTEN在物理上结合了MCM2，这对于DNA复制至关重要。具体说来，在复制压力下PTEN使得MCM2 丝氨酸41（serine 41）位点去磷酸化，限制了复制叉前进。在复制叉停滞的情况下，PTEN破坏会导致无限制的复制叉前进，这与表达MCM2拟磷酸化突变体S41D的细胞表型相似。并且，PTEN是复制压力下阻止染色体畸变的必要条件。

这项研究证实，PTEN通过MCM2调控了DNA复制，PTEN功能丧失可导致复制缺陷和基因组失稳。研究人员提出，PTEN通过一种复制特异性机制在维持基因组稳定性中起至关重要的作用，这是PTEN肿瘤抑制活性一个重要的方面。