Cell子刊：产生棕色脂肪的分子开关

 最近，加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家领导的一个研究小组，确定了一种分子开关，能够将不健康的白色脂肪转化为健康的、燃烧能量的棕色脂肪。快速打开这个开关的药物，可降低高脂饮食小鼠的肥胖和糖尿病风险。

 

根据本文通讯作者、UCSF牙医学院细胞和组织生物学助理教授Shingo Kajimura博士介绍，这些结果表明，靶定人体脂肪细胞中类似分子途径的药物，有一天可能会成为对抗全球不断增长的肥胖和2型糖尿病的主要工具。相关研究结果发表于2015年10月29日的《Cell Metabolism》。

 

所有的哺乳动物，包括人类，都具有两种功能完全相反的脂肪：白色脂肪，储存能量并与糖尿病和肥胖症有关；棕色脂肪，通过燃烧能量产生热量，并与瘦相关。人类婴儿出生时就具有棕色脂肪，作为抵御寒冷的自然防御。冬眠的动物（如熊）出于同样的原因也积累了大量的棕色脂肪。

 

许多肥胖研究人员希望利用棕色脂肪的能量燃烧能力，来帮助病人减肥：当温度下降时，每天只有2盎司的东西就能燃烧多达200卡路里的热量。但是Kajimura说，仅仅激活现有棕色脂肪的药物，在早期试验中证明无效，因为大多数肥胖的人都缺乏大量活跃的棕色脂肪。早期药物也有危险的心血管副作用，这是特别令肥胖患者关注的。

 

研究人员发现一种会告诉白色脂肪囤积热量的蛋白质

 

在今年早些时候的一项重大研究突破中，Kajimura研究团队首次显示，成人棕色脂肪主要由所谓的“米色脂肪”组成，在寒冷条件下这可以从白色脂肪转化而来。这一发现立即提出了一种新的肥胖治疗方法：提高人们燃烧能量的棕色脂肪的基线存储，被称为白色脂肪的“褐变”。

 

在这项新的研究中，Kajimura的研究团队与日本京都大学的Yasushi Ishihama博士合作，使用一种称为磷酸化蛋白质组学的技术，寻找白色和棕色脂肪细胞响应寒冷的差异。他们发现了一个叫做酪蛋白激酶2（CK2）的蛋白，它似乎能防止白色脂肪在寒冷条件下燃烧能量产热。当研究人员用遗传学或药理学手段抑制这个分子的活性时，白色脂肪细胞就点燃了它们的燃炉，变成棕色脂肪和米色脂肪那样的卡路里燃烧器。

 

Kajimura说：“这是相当惊人的。这一种蛋白被证明是调节脂肪细胞是否燃烧能量的开关。”

 

该研究团队发现，在肥胖小鼠中CK2的活性也升高，从而表明肥胖与棕色脂肪缺失之间存在一种联系。

 

该研究第一作者、Kajimura实验室的博士后Kosaku Shinoda表示：“当我们给小鼠喂高脂肪的食物——有点像是每天都去麦当劳，它们变得肥胖，并失去了大部分的棕色脂肪。我们认为，这种分子可能是一个重要的环节。”

 

CK2阻断药物促进新陈代谢、防止体重增加

 

研究人员测试了两种抗CK2药物，因为它们有刺激小鼠生产棕色脂肪的能力：一种新的小分子CK2拮抗剂称为silmitasertib（CX-4945），已在临床试验中作为癌症治疗药物；与Isis制药公司合作开发的一种更精确的下一代反义寡核苷酸（ASO）药物，通过阻断细胞用来产生它的RNA指令，而消除CK2。

 

这两种药物都成功地把大量的白色脂肪转变成棕色脂肪，当研究人员降低小鼠生活区内的温度时，显著增加了小鼠燃烧脂肪的量。该药物还显著降低了高脂饮食对小鼠的负面影响，包括减肥，令研究人员惊奇的是，它显著降低了血糖水平，并提高了胰岛素的反应能力。

 

Kajimura说：“这对我们来说是非常令人兴奋的。在过去，人们都集中在棕色脂肪所有的有益作用，来治疗肥胖，但在这里，我们发现，它也可以帮助减少2型糖尿病的风险。”

 

该研究小组还发现，CK2抑制和冷却条件相辅相成，大大降低了小鼠的体重。正常情况下，老鼠喂食高脂饮食45天可迅速增重百分之160。用CK2-ASO治疗小鼠，或使其生活区保持在17摄氏度（62.6华氏度），都可以防止百分之25的体重增加。但是，这两者的结合，则使体重增加降低了百分之40。

 

研究人员正在检测，CK2抑制剂是否可以有效地减肥以及预防肥胖，它们是否能与模仿寒冷效果的下一代药物相结合，触发人类棕色脂肪燃烧能量。

 

Kajimura很乐观，但对“在不久的将来使用这些药物治疗人类肥胖”的前景持谨慎态度。他说：“这是令人兴奋的，但关于这种作用的机制、特殊性和安全性，仍然还有许多要做的地方。”