Nature：有节奏的基因调控

 即便是在一个平静的、不变的环境中，细胞也并非是静态的。细胞在一系列不可预知的间歇脉冲中激活然后失活一些类型的转录因子——这些蛋白控制了基因的表达。自发现这一脉冲现象以来，科学家们一直都想知道它能为细胞提供什么功能。

 

现在，加州理工学院的研究人员在一项新研究中证实，脉冲可使得两种蛋白以一种有节奏的方式彼此互作让它们能够控制基因。具体说来，当转录因子同步及非同步表达时，基因表达也会上升和下降。研究人员说，这些激活的节奏有可能是整个生命界生物体细胞中一些核心过程的基础。相关研究论文发布在《自然》（Nature）杂志上。

 

论文的共同作者、生物学和生物工程系教授、霍华德休斯医学研究所研究员Michael Elowitz说：“转录因子有节奏地彼此同步产生脉冲的方式起着重要的作用，使得细胞能够处理信息、与其他细胞进行通讯及响应压力。”

 

领导这一研究的是加州理工学院博士后学者Yihan Lin。其他的论文作者还包括化学副教授蔡龙（Long Cai）；蔡龙实验室研究员Chang Ho Sohn；及Elowitz的前研究生Chiraj K. Dalal。

 

蔡龙、Dalal和Elowitz在2008年报告发现了转录因子脉冲的功能作用。与此同时，全球各地的研究人员一直不断地揭示出在各种细胞和遗传系统中有相似的蛋白活性起伏。

 

认识到甚至在不变的条件下，许多不同的因子在同一细胞中发射脉冲以来，加州理工学院的科学家们开始怀疑细胞是否可以调整这些脉冲的相对时间促成一种新型的基于时间的调控。为了阐明它，研究人员建立了延时摄像在单个酵母细胞中实时追踪两个发射脉冲的蛋白。

 

研究小组用绿色和红色荧光蛋白分别标记出了两个重要的转录因子Msn2和Mig1。当转录因子激活时，它们会进入到细胞核中，在那里影响基因表达。由于荧光标记集中在小体积的细胞核中，使得它能够发出亮绿、亮红或两种颜色的光，可以显影出转录因子的易位和激活。荧光标记颜色选择是有象征意义的：Msn2充当了激活子，Mig1充当了阻抑蛋白。“绿色因子Msn2踩下油门，上调基因表达；而红色因子Mig1踩下刹车，”Elowitz说。

 

当科学家们通过加热或限制食物来给酵母细胞施加压力时，Msn2和Mig1的脉冲相对于彼此改变它们的计时，它们的脉冲之间有着较高频或低频的重叠时期，这取决于应激刺激。

 

一般来说，当两个转录因子同步发出脉冲时，阻遏蛋白会阻断激活子开启基因的能力。“这有点像一个人在汽车中反复地同时加油及踩刹车踏板，”Elowitz说。

 

但当它们不合拍，有激活子脉冲而无阻遏蛋白脉冲时，基因表达增加。“当细胞在刹车和加油之间交替变换时，汽车（在这种情况下是转录因子Msn2）可以移动，”Elowitz说。因此，这些压力改变的节律，使得细胞成功地生成了较多（或较少）的某些蛋白，帮助酵母应对不利的情况。

 

以往，研究人员认为多种转录因子在细胞核中的相对浓度决定了它们如何调控一个共同的靶基因——这种现象称作为组合调控。但新研究表明，转录因子脉冲的相对计时有可能和它们的浓度一样重要。

 

蔡龙说：“细胞中的大多数基因以一种组合方式受到几个转录因子调控，是复杂网络的组成部分。我们现在看到了一种控制转录因子脉冲计时的新调控模式，这对于了解遗传网络中的组合调控有可能至关重要。”

 

Lin 说：“看起来细胞中似乎有一层基于时间的调控，因为只能够通过单个细胞摄影来观察到它，很大程度上仍有待探索。我们期待更多地了解这一有趣而遭到忽略的基因调控形式。”

 

在未来的研究中，科学家们将设法了解这种新发现的基于时间的调控模式在各种细胞类型中有多普遍，并将探讨它与基因调控系统的关系。研究人员还希望在利用和改造生物系统实现人类技术应用的合成生物学背景下，开发出一些方法来控制这样的脉冲以编程新细胞行为。