Nature：直击艾滋病毒的缺陷

HIV是一种复杂的病毒。过去30年开展的研究虽然已经帮助我们了解了其生物学的大部分，但是它的感染过程仍然不太明确。其中包括Nef（一个HIV辅助蛋白）在感染过程中的确切作用。如果没有它，变弱的HIV病毒就失去其大部分的致病能力。因此，很有必要确定HIV传染性被破坏的确切机制，以及由哪个细胞蛋白负责。最近，来自瑞士日内瓦大学（UNIGE）的研究人员，通过发现了SERINC5蛋白，破解了HIV病毒库中的这个重要缺陷。相关研究结果发表在最近的《Nature》杂志。

我们的细胞为了保护自己免受病毒感染，会使用各种生物武器。但是病毒比构成我们的真核细胞突变的更快，这就是为什么它们有所谓的“对策”蛋白，让它们转移我们免疫系统的有效性。Nef蛋白似乎是其中一个对策蛋白，已知它在HIV复制和艾滋病的发展中起着根本性的作用。Nef是多功能的，尤其是它能够改变T淋巴细胞和巨噬细胞的激活状态，这些细胞对于我们的免疫机制必不可少。然而，这些监管功能并不能解释Nef的另一个作用：它能够增强病毒颗粒的传染性。

本文共同作者、日内瓦大学医学系Stylianos Antonarakis研究小组的生物信息学和计算生物学家Federico Santoni解释说：“当病毒在一个细胞中复制时，它利用Nef来中和特定的蛋白质，这些蛋白质的功能是保护细胞抵御HIV。因此，我们的目标是，确定这个未知的蛋白，以了解为什么有些细胞比其他细胞更易受HIV的感染。”

寻找保卫我们细胞的蛋白质

为了确定那些最易感染和最不可能感染HIV的细胞系，研究人员检测了来自不同器官的细胞系。为此，他们将Nef从病毒中去除，以确定Nef通常抑制的微生物元素中，哪些可解释这或大或小的感染灵敏度。由于UNIGE开发的大规模生物统计技术，科学家们能够在每一个细胞系中测量，其对HIV-1 Nef的可接受性和蛋白转录量（换句话说，存在于细胞表面的数十个蛋白的表达水平）之间的相关水平，以确定那些会使细胞有效对抗HIV的元素。科学家们发现，在对HIV-1 Nef敏感性最小的细胞系中，一个膜蛋白，称为SERINC5，呈高表达，而它在对病毒敏感的细胞系中则没有——或几乎没有表达。

本文共同研究人员、意大利特兰托大学的HIV病毒学家Massimo Pizzato，详述了Nef如何能够抑制这种蛋白质，并有利于HIV感染：“这种机制分成两个阶段发生。当HIV从Nef蛋白上剥落，渗透并感染一个细胞时，它的成功没有任何问题。然后，病毒正常复制。但是当它再次出现，在另一个细胞中继续其破坏性的工作时，它需要一部分被感染的细胞膜来建造它自己的膜。随之，它也携带了被攻击细胞的膜上所发现的SERINC5蛋白。从那时起，当病毒试图感染另一个细胞时，SERINC5就充当一个报警信号，并提醒细胞病原体来了。因此，病毒不再具有穿透性。”因此，Nef蛋白，通过抑制SERINC5，是HIV感染的一个关键元素。

强化SERINC5

通常，Nef能够中和SERINC5。然而，研究表明，如果SERINC5高度表达，Nef就不再能够抵消它，这大大降低了病毒感染的能力。因此，目标是逆转有利于SERINC5的势力均衡。SERINC5不是第一个被发现的抗逆转录因子。确实如此，我们发现了一个新的元素，但是，最重要的是，我们破译了一种非常不同的作用机制。此外，与此前发现的抗逆转录病毒因子相反，它们是由干扰素（免疫系统的某些细胞响应病原体而产生的一种蛋白物质）激活，SERINC5在我们免疫系统的所有细胞中是持续表达的。”

“现在，我们需要就这一防御机制开展相关工作，以评估如何在新的治疗策略中利用这个漏洞，通过加强所有细胞中存在的SERINC5，或通过改变它的结构使它能逃脱Nef的抑制。这是一项长期的研究！”