泛素化调控新机制

 来自浙江大学、中科院动物研究所的研究人员证实，CRL4–DCAF1 E3泛素连接酶通过操控蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A, PP2A)降解，控制了卵母细胞减数分裂成熟。这一重要的研究发现发布在8月18日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

这篇论文的通讯作者是浙江大学的范衡宇（Heng-Yu Fan）教授。范教授长期从事哺乳动物生殖生物学研究，相关研究发表在Science, Development, Cancer Research, Molecular Endocrinology等国际生物学和生殖内分泌学权威期刊上。

为了能够生成具有正常数量染色体的可受精卵子，卵母细胞的有丝分裂受到精细的调控。减数分裂过程失调控可导致非整倍体及胚胎发育异常。E3泛素连接酶通过触发特异的蛋白质发生降解，在减数分裂和有丝分裂细胞周期中起着至关重要的作用。

从酵母到人类，CRL4 E3泛素连接酶在进化上保守。它的核心元件包括充当支架的cullin 4A或B，接头蛋白DDB1，及环指蛋白ROC1/2。通过与它的90多个底物接头蛋白DCAFs形成蛋白质复合物，CRL4调控了广泛的细胞过程。

在以往的研究中，范衡宇教授课题组构建出了卵母细胞特异性的Ddb1和Dcaf1基因敲除小鼠，发现CRL4与它的一个底物接头蛋白DCAF1（又称作VPRBP）形成复合物调控基因组DNA的羟甲基化，维持了卵母细胞生存并促进了受精后受精卵的基因组重编程。有意思的是，尽管这些基因敲除小鼠在年轻时可以响应外源性促性腺激素排卵，其中大多数排出的卵母细胞形态异常。这表明，除了维持休眠卵母细胞存活，CRL4DCAF1还是卵母细胞减数分裂成熟至关重要的调控因子。

在这篇新文章中，研究人员调查了CRL4DCAF1在调控哺乳动物卵母细胞减数分裂成熟中的生理功能及生物化学机制。他们证实CRL4通过介导PP2A支架亚基PP2A-A被蛋白酶体降解控制了卵母细胞减数分裂成熟。特异性删除卵母细胞DDB1或DCAF1可导致减数分裂恢复延迟，无法完成第一次减数分裂。PP2A-A亚基累积于DDB1或DCAF1删除的卵母细胞中，抑制了第一次减数分裂过程中除去粘连蛋白（cohesin）及同源染色体分离。化学生物学分析显示，CRL4DCAF直接与PP2A-A结合，导致了PP2A-A多泛素化和蛋白酶体降解。而删除Ppp2r1a则可挽救DDB1/DCAF1缺失导致的减数分裂缺陷。

这些研究结果第一次证实了， CRL4DCAF1 E3泛素连接酶通过控制PP2A-A降解，促进了减数分裂细胞周期，其在调控卵母细胞减数分裂及雌性生育力方面发挥着至关重要的生理作用。