研究者复活远古病毒,希望提高基因治疗

研究人员重新创建腺相关病毒的进化谱系(装甲防护)来重建一个古老的病毒粒子,是高度有效基因疗法针对肝脏,肌肉,和视网膜。这种方法,可以用来设计一个新类的基因药物,比目前更安全,更有效。

“我们新颖的方法使我们能够更好地理解复杂的病毒结构和不同的属性出现在进化,”高级研究者Vandenberghe在哈佛医学院说。“我们相信我们的发现将教我们如何复杂的生物结构,如装甲防护建立。从这方面的知识,我们希望设计下一代病毒作为载体基因治疗”。

病毒需要有效地转移他们的遗传物质进入宿主细胞,以复制和生存。研究人员利用这种自然属性开发病毒载体,能够穿梭于治疗基因到适当的细胞或组织。

早期临床试验证明了这种方法的安全性和有效性治疗遗传性失明和血友病。但到目前为止,已从自然循环病毒株用于基因治疗,选择哪些病人可能已经暴露,这意味着他们会自然免疫力。因为自然免疫块治疗基因的转移,这些人常常是基因治疗的首选。

代AAV载体,可靠地长期逃避宿主免疫系统的成功至关重要是有潜力的治疗方法。然而,工程师改进装甲防护的努力受到了这些病毒的复杂结构的阻碍。如同一个拼图,每一个蛋白在病毒的外壳必须配合完美正常的病毒功能。改变蛋白在病毒的一部分来实现一定的好处,比如更有效的基因转移或降低识别宿主免疫细胞,最终可能会破坏整个壳的结构完整性。

为了克服这一挑战,Vandenberghe Grousbeck基因治疗中心和他的团队在马萨诸撒眼耳医院为指导的进化历史。在选择压力下,AAV祖先已经发生了一系列的变化,改变了结构完整性和其他病毒的功能,同时保留核心病毒功能。“分析这些进化的重要中间体提供了见解如何解开矢量属性构建更安全,提高基因治疗载体”。

使用计算技术,研究人员分析了当代装甲防护的氨基酸序列和使用这些信息来预测AAV蛋白质外壳的祖先的氨基酸序列。这一分析允许他们重建合成前任装甲防护,目前正在进行临床试验。名叫Anc80,最古老的是广泛的测试在基因治疗中的应用。当注入老鼠,Anc80成功有针对性的肝脏,肌肉,和视网膜,水平基因转移相当于或优于现代装甲防护用于临床试验。此外,祖先的病毒不产生任何毒性,不容易引起的免疫力装甲防护目前在自然循环。“我们的工作是第一个示范的计算设计和完全合成基因治疗的病毒载体,“Vandenberghe说。

根据Vandenberghe,产生新颖的传染性病原体可能会提出一些问题,但是已经采取了一些安全措施。例如,装甲防护并不导致任何疾病,他们的复制机器受损之前,在基因治疗中使用。”我们相信我们包含的方法来达到治疗基因运载工具与有益的属性和独特的免疫档案现有技术而不是更少或更多的不道德的或危险的发现相比其他病毒载体,”他说。

在未来的研究中,研究人员将描述病毒和宿主之间的相互作用通过进化和继续寻求改进的向量为临床应用。他们还将研究的潜力Anc80治疗肝脏疾病和视网膜形式的失明。“媒介开发和在这项研究展示独特而强大的生物学特征,证明他们的考虑对于基因治疗的应用程序,“Vandenberghe说。