PLOS：著名抑癌通路的新作用

 最近，在线虫和人体细胞中进行的一项新研究表明，一个已知可抑制肿瘤的分子通路，似乎对清除细胞中与神经退行性疾病（如ALS和某些类型的痴呆症）相关的受损蛋白，也起着重要的作用。

美国约翰霍普金斯大学Bloomberg公共卫生学院的研究人员，在四月二日的《PLoS Biology》杂志上描述了这一研究成果。他们表示，这一发现，进一步阐述了一个细胞的蛋白质质量控制机制是如何运转的，有一天我们可以利该系统去对抗细胞中蛋白质积聚引起的疾病。为了发挥正常功能，蛋白质必须呈现其正确的三维形状，这一过程称为蛋白质折叠。研究人员很早就知道，太多错误折叠的蛋白质与神经毒性有关。

本研究负责人、约翰霍普金斯大学医学院神经科学系、Bloomberg公共卫生学院生物化学与分子生物学系助理教授Jiou Wang博士指出：“在健康细胞中，有一个正常的过程，可摆脱损坏的蛋白质或修复它们。如果这一平衡被打乱，细胞将面对错误折叠蛋白的积累，最终可能导致疾病。我们认为，我们的这一发现很重要，因为它有助于我们了解‘我们或许可以通过改变一个细胞，来抵御错误折叠蛋白的负担’。如果这可以延伸至人类，可能就具有治疗价值。”

Wang和他的团队在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中开始了他们的研究。研究人员以线虫为研究对象，是因为它们有着简单的中枢神经系统，使我们能够在较短的期限内，分析成千上万不同的基因是如何表现的。他们选取了一个编码ALS（也被称为葛雷克氏症，一种令人衰弱的疾病，攻击大脑和负责运动的神经元）的基因，并将其插入到线虫的这些神经元中。

正如预期的那样，该基因可致使线虫神经元中蛋白质发生错误折叠，使神经元控制运动的能力大大降低。然后，研究人员在线虫中随机灭活了其他基因，并检测这样是否能改善它们的运动能力。在几个罕见的例子中，线虫的机动性动得以提高。这带领研究人员进一步发现，当两个基因——ufd-2和spr-5被关闭时，有更少的错误折叠蛋白质，从而降低了对运动的不利影响。

研究人员在人类细胞中重复了他们的实验，当ufd-2和spr-5基因的人类版本被关闭时，出现了同样的结果。然后研究人员确定，p53——一个被充分研究的抑癌基因，参与调节这两个基因（在人类中被称为UBE4B和LSD1）开启和关闭的时间。p53介导的通路，已知参与细胞如何响应DNA损伤，当存在大量损伤蛋白时，它就开始采取行动。

Wang实验室的博士后研究人员、本文共同作者Goran Periz说：“这项研究告诉我们，可能有一个主开关控制着DNA损伤和蛋白质损伤。当p53参与时，它作为质量控制机制的一部分，在错误折叠蛋白造成永久性损害之前，有助于将它们从细胞内清除。”

Wang表示，在未来，这些发现可以帮助研究人员找到一种方法，来治疗神经退行性疾病（目前不能治愈）。他说：“现在我们想知道，我们可以通过对细胞做出哪些改变，来改善现状。”