Cell子刊：无副作用的新减肥药

 最近，来自西班牙国立癌症研究中心（CNIO）的研究人员表明，PI3K酶在肥胖小鼠和猴子中的部分药理作用，可减少体重和代谢综合征的生理表现，特别是糖尿病和肝脂肪变性（脂肪肝），而没有任何副作用或毒性的迹象。相关研究结果发表在三月二十六日的Cell子刊《Cell Metabolism》杂志，是本文通讯作者Manuel Serrano带领的肿瘤抑制研究小组和美国国立卫生研究院国家老龄问题研究所平移老年医学分部（Rafael de Cabo带领）之间的一个合作项目，西班牙圣迭戈•德孔波斯代拉大学Miguel Lopez带领的神经肥胖研究小组也参与了这项工作。

PI3K酶（磷脂酰肌醇3-激酶）可调节生化细胞组件生产（合成代谢）和营养物质利用（分解代谢）之间的平衡。具体而言，这种酶可促进细胞代谢，这一过程可以导致细胞生长和增殖的诱导，最终可能导致癌症。

因此，癌症研究人员一直追求PIK3的药理抑制剂。CNIO也是其中之一，他们开发了自己的实验抑制剂——CNIO-PI3Ki，目前正在研究将其与其他化合物相结合来治疗肿瘤。作为PI3K抑制剂表征的一部分，也为了理解它是如何影响体内营养物质利用和储存之间的平衡，Serrano研究团队决定研究CNIO-PI3Ki对代谢的影响。

本文第一作者Ana Ortega-Molina 说：“在这一点上，我们已经远离了这些抑制剂最初的抗癌方面。在我们以前的研究中，我们发现， PI3K酶的一个正常生理功能是促进营养物质的储存。我们发现这是特别有趣，因为对营养物质储存和利用之间的平衡进行操纵和调节，恰恰就是我们所寻求的肥胖治疗方法。”

在小鼠和猴子中的研究

为了测试这种药物对代谢的影响，CNIO的科学家在5个月的时间内，给予肥胖小鼠（它们被喂食高脂肪饮食）小剂量的CNIO-PI3Ki抑制剂。在第一个50天内，肥胖小鼠的体重减少了20%，在这一点上它们的体重保持稳定。给药治疗5个月，尽管继续以高脂饮食喂养，小鼠在整个期间体重维持不变（比非治疗的肥胖小鼠体重低20%）。它们的糖尿病（血液中的高血糖）和肝脂肪变性（脂肪肝）病理症状也得以改善。

Elena López-Guadamillas 和Ana Ortega-Molina完成了大部分实验工作，他们解释说：“当谈到肥胖时，体重不断减轻是非常危险的。理想的方案是，改变营养素使用和储存的之间的平衡，保持更大使用和较少存储之间的新平衡。”这项研究表明，该药物没有副作用，并未产生不可逆的影响代谢，对于未来用于人类治疗也是可取的。

在饲喂标准饮食的非肥胖动物中，药物没有任何影响，这是另一个安全保障。López-Guadamillas补充说：“这表明，只有当营养物过量时PI3K酶活性才是相关的，即，高热量或高脂肪的饮食。”

与美国国立卫生研究院（NIH）合作，CNIO的科学家在肥胖猴子（猕猴）中测试了CNIO-PI3Ki化合物。为了确保较高的安全极限，研究人员给予了非常低的药物剂量。即便如此，在3个月内这些肥胖动物的脂肪组织总量减少7.5%，并且糖尿病症状得以改善。

副作用和安全性

在构成代谢综合征的几种重病当中，肥胖是最重要的危险因素之一。研究人员已经研发了许多导致体重下降的药物，但经常有不可接受的毒性作用（部分是由于这些药物作用于控制食欲的脑区）。在这方面，CNIO-PI3Ki似乎是例外，至少迄今在动物模型中是如此，即使经过长期治疗（在小鼠5个月和在猴子3个月），也没有观察到这样的副作用。

未来的人类临床试验

下一步，一旦CNIO-PI3Ki的有益效果已在肥胖小鼠和猴子得以证实，那么就可进入人类临床试验。Manuel Serrano说：“从动物到人类的飞跃是复杂、昂贵的，并且充满不确定性。许多治疗方法在动物中是很有前途的，但是在人类中就不那么有效，或出现动物中未观察到的毒性。但是，很明显，尽管如此的不确定，我们必须给它一次尝试。”