何川教授点评RNA甲基化重要成果

 众所周知，DNA和组蛋白的表观遗传学修饰是基因表达调控的关键。不过，人们对RNA上的类似修饰还知之甚少。m6A（N6-methyladenosine）是真核生物中最常见的mRNA内部修饰。尽管人们四十年前就已经发现了它的存在，但研究者们才刚刚开始理解m6A的生物学功能。

m6A甲基化是人们发现的首个可逆性RNA修饰。之前的全转录组分析，揭示了m6A在哺乳动物细胞和组织中的分布模式。这种修饰是哺乳动物所必需的，可能与细胞分化和发育有关。

著名华人学者，芝加哥大学的何川（Chuan He）教授日前在Genome Biology杂志上发表文章，通过点评m6A研究的最新进展，探讨了这种修饰的功能和作用机制。

m6A决定胚胎干细胞的命运

今年一月份Geula等人在Science杂志上发表文章，展示了m6A甲基化在小鼠胚胎干细胞（mESC）起到的重要作用。研究表明，m6A能够结束mESC的原始态多能性，促进其进行分化。

胚胎干细胞来源于早期胚胎，具有分化为任何细胞类型的潜力。小鼠胚胎干细胞分为原始态多能性(Naïve pluripotency)和始发态多能性(primed pluripotency)两种状态，始发态多能性是原始态多能性之后的发育阶段，已经为分化做好了准备。

Geula等人通过siRNA筛选发现，m6A转移酶Mettl3是终结小鼠原始态多能性的一个重要调控子。全转录组分析显示，原始态多能性基因和定量分化基因的转录本80%被甲基化，也就是说胚胎干细胞的原始态和始发态都受到m6A的控制。研究人员发现，甲基化会缩短mRNA的半衰期，减少其丰度。也就是说，去除METTL3会增加已表达基因的丰度和支配性。举例来说，在原始态中占主导的是多能性基因，去除m6A甲基化就会把细胞困在这个状态。

深挖表型背后的机制

何川教授指出，从目前的研究来看，m6A会降低mRNA转录本的稳定性。小鼠胚胎干细胞的表型由占主导地位的转录本决定，而去除m6A会加强这一趋势。虽然人们还不清楚m6A是如何影响mRNA稳定性的，不过这可能与YTHDF2有关。

除了调节mRNA稳定性以外，m6A可能也会影响RNA剪切和其他RNA加工过程。总的来说，每发现一个m6A特异性结合蛋白（或“读取器”），就应该有一个相应的功能。因此，鉴定和分析m6A特异性结合蛋白对研究m6A功能很有帮助，可以揭示m6A在细胞分化和发育中的具体作用。