潘滔教授Nature揭示重要表观遗传开关

 信使RNA(mRNA)上的一些表观遗传修饰被认为在基因表达中发挥了重要的作用，并在近期被证实影响了如生物钟管控和肥胖等一些生物学过程。但当前人们对于相关的特异性作用机制仍知之甚少。

现在由来自芝加哥大学的科学家们领导的一项新研究揭示出，一些mRNA上的表观遗传修饰充当了结构“开关”——通过物理上开放折叠mRNA链中的空间，使得RNA结合蛋白能够识别及读取其他方式无法接近的mRNA区域。这些发表在2月25日《自然》（Nature）杂志上的研究结果，提供了对这一新兴研究领域的新认识。

论文的资深作者、芝加哥大学生物化学和分子生物学教授潘滔（Tao Pan）博士说：“RNA表观遗传修饰几乎影响了所有的RNA-蛋白质互作。我们预计，这一‘开关’机制是通过影响RNA-蛋白质互作来充当了广泛生物活动的一个主要调控因子。”

基因的表达受到几种不同机制的调控。针对其中一种机制：DNA上的表观遗传改变对于基因激活或失活的贡献，人们已经进行了充分的研究。尽管RNA上的一些表观遗传改变也得到了确定，但直到最近才开始细查这一被称为做表观转录组（epitranscriptome）的现象在基因表达中的作用。

RNA上最丰富的表观遗传改变就是将一个甲基添加到某些腺苷核苷酸上，这一称作为6-甲基腺嘌呤(N6-methyl-adenosine,m6A)的修饰。有人认为它代表了一个“密码”，影响了RNA结合蛋白如何读取以及解读由RNA传达的遗传指令。

潘滔教授及同事们发现了mRNA上有一些特殊m6A修饰增强了mRNA与一种称作为HNRNPC的常见RNA结合蛋白的互作。这一蛋白识别及结合一种特异的核苷酸序列——5个连续的尿苷。然而，m6A修饰只改变腺苷核苷酸。HNRNPC直接结合m6A位点无法解释mRNA-蛋白质互作之间的差异。

不同于DNA双螺旋结构，单链mRNA将自身折叠成各种各样的复杂结构。研究人员首先发现，他们鉴别的一种特异的m6A修饰定位在RNA链将自身折叠成发夹环的地方。在这一m6A位点的对面是由连续的5个尿苷构成的一段序列——HNRNPC的靶结合位点。

该研究小组发现，m6A的存在通过在物理上为蛋白质识别该位点开放空间，使得这一靶结合位点更加容易接近。这提高了HNRNPC对这一RNA的吸引力。没有m6A，这一结合位点就会被隐藏在发夹内难以接近。

潘滔说：“诸如HNRNPC一类的RNA结合蛋白在细胞中有着成千上万潜在的结合位点。RNA结构的甲基化使得一些被隐藏的位点能够更好地竞争结合蛋白。我们将这称作为m6A开关。”

通过一种模型及分析方法来确定这些尿苷位点依赖于m6A结合HNRNPC，研究小组验证了他们的研究结果。他们还采用一种方法在整个细胞内搜寻了这些位点，发现大约有40,000个这样的影响HNRNPC结合的m6A位点，表明这种现象普遍存在，并有可能适用于其他的蛋白质互作。

研究人员发现，当从这些位点除去m6A时mRNA的丰度降低，选择性剪接的模式发生了改变。“这表明，mRNA上的一些表观遗传改变最终改变了生成的蛋白质，这有可能与健康或疾病有关联，”潘滔说。

该研究小组正在进一步分析这一m6A开关的结构和功能影响，以及影响其功能的突变。潘滔说：“我们仍在了解更多关于基因调控机制的知识。与DNA甲基化和组蛋白修饰相似，这一机制代表了对于基因表达另一层次的表观遗传调控。”