军事医学科学院Cell子刊揭示蛋白酶体调控机制

 来自军事医学科学院生物工程研究所的研究人员证实，c-Abl非受体酪氨酸激酶通过控制蛋白酶体PSMA7亚基的泛素化降解调节了蛋白酶体的丰度。研究结果发布在2月3日的《Cell Reports》杂志上。

军事医学科学院生物工程研究所的曹诚（Cheng Cao）研究员和刘萱（Xuan Liu）博士是这篇论文的共同通讯作者。曹诚研究员的主要研究方向为细胞的分子生物学、病毒-宿主相互作用及疫苗。迄今已在Molecular Cell等国际核心期刊发表论文20篇。

泛素-蛋白酶体降解途径是细胞内蛋白质活性调节的重要手段，在许多生物学过程中发挥重要作用。细胞内绝大多数蛋白质都通过蛋白酶体降解，并借此调控细胞周期、细胞凋亡、胚胎发育、染色质稳定性、抗原提呈、基因转录以及DNA损伤修复等生命过程。研究表明，当受到外界刺激或者由于自身生长特点导致细胞的生理状态发生改变时，蛋白酶体介导的迅速且不可逆的特异性蛋白质降解作用可为细胞打破旧的胞内调节网络秩序，建立新秩序的基础。泛素依赖的蛋白酶体降解途径失调会导致许多功能的紊乱，包括恶性肿瘤的发生、神经退行性疾病及系统性自身免疫疾病等。

完整的26S蛋白酶体复合物的分子量约2000kDa，由20S核心复合物（core particle,CP）和19S或11S调节复合物（regulatory particle，RP）组成。20S核心复合物分子量约为700 kDa，由四个同轴的、聚合成环状的七聚体（7个亚基）垒叠形成中空的桶状结构。蛋白酶体的组装和成熟过程十分的复杂。此外，蛋白酶体的丰度也受到蛋白酶体周转（turnover）的高度调控。

c-Abl非受体酪氨酸激酶在哺乳动物细胞中广泛表达，通过NLS和NES在细胞核和细胞质之间活跃穿梭。c-Abl在不同的亚细胞结构定位具有相应的生物学功能，通过蛋白质-蛋白质、蛋白质-DNA之间的相互作用及其激酶活性在细胞增殖、凋亡、DNA损伤修复以及细胞粘附、迁移等过程中发挥重要的调控作用。

PSMA7是人类20S蛋白酶体的α4亚基，有248个氨基酸残基组成，在蛋白酶体的组装及亚细胞定位等方面具有十分重要的作用。在以往的研究中，曹诚课题组证实c-Abl/Arg酪氨酸激酶可以直接与PSMA7亚基相互作用并使之发生酪氨酸磷酸化。

在这篇新文章中，研究人员进一步证实PSMA7亚基会遭受泛素-蛋白酶体降解。c-Abl/Arg非受体酪氨酸激酶介导的PSMA7 Y106位点磷酸化，可以抑制PSMA7的泛素-蛋白酶体途径降解。BRCA1特异性地充当了PSMA7泛素化的E3泛素连接酶。c-Abl/Arg通过控制PSMA7亚基供应调控了细胞蛋白酶体的丰度。研究人员证实在c-Abl/Arg RNAi抑制或c-abl/arg缺陷细胞中PSMA7水平下调可导致蛋白酶体丰度下降。响应氧化应激c-Abl介导的蛋白酶体水平上调可以补偿活性氧（ROS）诱导的蛋白酶体活性受损。

新研究提供了有关Abl激酶调控蛋白酶体复合物生物合成和稳态分子机制的一些新认识，这对于了解一些相关疾病和病理状态具有重要的意义。