NIBS朱冰研究组：组蛋白甲基转移酶激活机制

 2015年1月30日，北京生命科学研究所朱冰课题组在《Genes and Development》杂志在线发表题为“Recognition of H3K9 methylation by GLP is required for efficient establishment of H3K9 methylation, rapid target gene repression and mouse viability”的研究论文。该研究报道了一种新的组蛋白甲基转移酶GLP的激活机制，以及该机制在体内的功能。

朱冰课题组此前的研究发现组蛋白修饰的继承不是通过在单核小体水平进行修饰的拷贝，但不清楚组蛋白修饰是否可以通过拷贝的方式向相邻核小体蔓延。此外，朱冰课题组先前的研究发现H3K9二甲基化是细胞周期中建立最快的组蛋白修饰，GLP和G9a是哺乳动物细胞内主要的组蛋白H3K9二甲基化酶。此前有报道表明，GLP、G9a具有Ankyrin结构域，该结构域可以结合它们的催化产物H3K9me1和H3K9me2。这一特点带来了一种有趣的可能性：GLP、G9a是否可以通过结合其催化产物，进而催化相邻核小体上的甲基化反应？这种复制-粘贴组蛋白修饰的能力如果存在，可能为组蛋白H3K9甲基化修饰的继承或建立提供机制性解释。

该研究发现，GLP的活性可以被相邻核小体上H3K9的单甲基化修饰激活，而G9a的活性可以被相邻核小体上H3K9的二甲基化修饰激活。并且这种激活依赖于GLP、G9a的Ankyrin结构域对 H3K9甲基化的识别。当Ankyrin结构域中参与H3K9me1/2结合的氨基酸突变之后，该激活活性不再存在。通过基因敲入，在GLP、G9a的Ankyrin结构域引入同样的氨基酸突变后，H3K9甲基化结合能力丧失的GLP突变体小鼠出现了胚胎发育迟缓、头骨骨化迟缓以及出生后致死的表型。

该研究发现H3K9甲基化结合能力丧失的GLP突变体不影响稳态情况下细胞内的H3K9甲基化水平，表明该能力与H3K9甲基化的继承性无关。然而，在胚胎干细胞分化过程中，如果GLP丧失了H3K9甲基化的结合能力，就导致大量的基因无法正常建立H3K9二甲基化修饰，进而导致其表达不能正确下调。这些基因包括了重要的干细胞多能性基因Oct4, Nanog和Fgf4等。

这些发现揭示了一种新的组蛋白修饰建立机制：组蛋白甲基转移酶GLP结合H3K9甲基化修饰并被激活，从而在细胞分化过程中，在应该沉默的基因上迅速建立H3K9二甲基化修饰，并抑制其表达。