PNAS：糖尿病药物的免疫抗癌作用

 二甲双胍是一类双胍类口服降血糖药，特别适合于用单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的II型糖尿病，也就是肥胖II型糖尿病。近年来的研究表明二甲双胍与某些抗癌特性有关联，回访调查也表明这种广泛应用的糖尿病药物可以使某些癌症患者受益。

 

但是为何二甲双胍如何能抗击癌症，科学家们至今还不是十分清楚。近期来自日本冈山大学免疫学系等处的研究人员发表了题为“Immune-mediated antitumor effect by type 2 diabetes drug, metformin”的文章，发现二甲双胍能增加CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的数量，从而阻止了之后CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的免疫耗尽，表现出了对小鼠的肿瘤的一种抗癌效应。

 

这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

 

二甲双胍（metformin）不会抑制乳酸的释放和氧化，导致的乳酸酸中毒发生率远低于同类产品，而且价格低廉，因此备受糖尿病医师和患者的喜爱。除了治疗糖尿病之外，二甲双胍在临床中还可常规治疗多囊卵巢综合征（一种困扰育龄期妇女的常见疾病，常伴随胰岛素抵抗）。此外许多研究发现，II型糖尿病患者的癌症发生风险显著增高，尽管机制不明，但二甲双胍可以降低糖尿病患者的肿瘤风险，或许将来它可以被用来进行癌症预防和治疗。一些研究还发现二甲双胍具有改善非酒精性脂肪肝的症状，预防并治疗常见的致盲疾病葡萄膜炎，降低帕金森病患病率等等潜在的作用。

 

多年来科学家们一直都希望能解析这种药物在抗癌方面的作用机制，去年来自Whitehead研究所的研究人员确定了一条使得癌细胞能够在低葡萄糖环境中存活的重要线粒体信号通路。他们通过寻找这一信号通路发生缺陷或是葡萄糖利用受损的癌细胞，预测哪些肿瘤将会对已知抑制这一线粒体信号通路的抗糖尿病药物敏感。

 

研究人员首先在体外对13种葡萄糖利用缺陷及线粒体DNA突变的细胞系进行了假设测试。相比于对照细胞，这些对低葡萄糖敏感5-20倍的细胞对于苯乙双胍（一种比二甲双胍更有效的双胍类药物）更为敏感。随后在移植低葡萄糖敏感癌细胞衍生肿瘤的小鼠中，研究人员检测了苯乙双胍的效应。这一药物抑制了肿瘤生长。

 

而最新这项研究则是在免疫抗癌方面获得了新发现，研究显示二甲双胍能增加CD8+肿瘤浸润T淋巴细胞（TILs）的数量。肿瘤浸润T淋巴细胞是一种特殊的肿瘤攻击性免疫细胞，在很多癌症类型中TILs直接地攻击肿瘤细胞，其存在及数量与患者生存率增高密切相关。TILs数量增多，就防止了之后TILs的免疫耗尽，这也是二甲双胍抗癌的一种途径。

 

免疫抗癌已经成为了一种流行，比如上一年的一项研究就表明，一种抗体的精确形态发生巨大变化，将能刺激机体的免疫系统向癌症开战，这将能为研发更有效的治疗方法铺平道路。最新治疗癌症的方法是通过开启免疫系统，令病人自身的免疫细胞能攻击和杀死癌细胞，而正常情况下，这些免疫细胞通常会处于休眠状态。

 

这项研究由英国癌症研究中心资助，研究人员发现一种称为IgG2B的抗体的一种特殊形态，比较于其它形态来说更能刺激癌症免疫开启。IgG2B抗体与其它形式抗体不同，前者在没有其它免疫细胞的帮助下能独立的工作，因此更加活跃，在机体所有组织中都能完成任务。

 

 

 

通过一次去除细胞中相互作用的宿主蛋白，研究人员能够确定它们在感染过程中发挥了什么功能：是宿主蛋白质被病毒劫持并用来传播感染？亦或它们是抗击病毒的一部分防御机制？这表明，HCV阻止并侵占了一种新的关键宿主机制，来支持自身的生存和复制。

 

第二项研究是加州大学伯克利分校的Krogan和Britt Glaunsinger博士合作完成，利用疱疹病毒KSHV首次产生了最大的宿主-病毒蛋白相互作用组。令人吃惊的是，产生了50,000个病毒-宿主蛋白相互作用，其中大约500个似乎参与了病毒感染。

 

KSHV可引起卡波济肉瘤——艾滋病患者中常见的一种癌症，因此研究人员特别感兴趣的是，KSHV与HIV或癌症蛋白重叠的相互作用点在哪里。研究人员发现，KSHV中的潜伏蛋白——与病毒的活性状态有关，控制着卡波济肉瘤中突变的相同基因。此外，宿主蛋白之间的显著重叠存在于与KSHV及HIV相互作用的宿主蛋白之间。两种病毒之间的交叉表明，这些宿主蛋白的相互作用点尤其重要，因此可以成为阻止感染的新的、更普遍的治疗方法的理想靶点。

 

Krogan博士说：“设计一种治疗方法靶定一些这样的细胞机制，可能为抗击疾病提供一个良方，不仅仅是KSHV或HCV，而且还有许多病毒感染。通过识别病毒劫持和重新连接的最重要的细胞成分，我们可以设计更合理的药物，靶定病毒的薄弱点，以及它与宿主相互作用的地方。”