华人学者：神经疾病关键通路有了新发现

 最近，美国佐治亚州立大学的研究人员发现，在体内的一个代谢通路中，有一个新的中间步骤和意想不到的酶活性，可为精神疾病和退行性疾病带来新的药物设计。相关研究结果发表在最近的《Nature Communications》杂志。

本文通讯作者为美国佐治亚州立大学化学系的刘爱民（Aimin Liu）教授，其早年毕业于中国科技大学，在中国科学院获得博士学位，曾经在University of Newcastle、Stockholm University、University of Minnesota、 University of Mississippi Medical Center等多所研究机构工作过。刘教授所在实验室运用生物化学、生物信息学、细胞生物学、蛋白结构等工具来研究含金属离子蛋白以及蛋白自由基。近年来在PNAS、JACS、Biochemistry、J. Biol. Chem.等期刊上发表了多篇重要论文。

该研究小组一直都在研究一种称为色氨酸犬尿氨酸通路的代谢途径，这个通路与精神性疾病、神经退行性疾病有关，包括抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、艾滋病痴呆综合征、新生儿窒息和癫痫。这一通路的医疗潜力值得我们进一步详细研究，以提供关于该通路的酶及其调控的信息。

这条通路可产生多种神经递质调节因子，负责体内近99%的色氨酸代谢。色氨酸是血清素（负责情绪的神经递质）的一个前体。研究人员确定了犬尿氨酸通路中的一个酶（AMSDH）的结构和机制。

为了更好地理解这种酶所催化的快速化学反应，刘爱民教授组织了一个研究小组，包括研究生Lu Huo、Ian Davis、Fange Liu和Shingo Esaki，以及布鲁克黑文国家实验室和日本大阪关西大学的研究人员。他们使用新的科学技术，包括延时的晶体学和单晶光谱，将反应速率减慢了近10000倍。这使得他们能够观察到一个新的中间步骤——thiohemiacetal中间体，并在AMSDH中发现了一个意想不到的异构酶活性。

刘教授说：“通过这样做，我们发现了新的化学过程，我们也为其他人设计靶定该通路的特定药物开辟了途径。这一通路与神经退行性疾病及抑郁症密切相关。”

研究人员采用高浓度的纯化蛋白，生长单晶，将它们与其底物混合，并在不同时间点冻结在液氮中，以停止所有的分子活动。他们把晶体送到阿贡国家实验室用于远程数据采集。在那里，研究人员利用收集的X射线衍射图形，来产生一副电子密度图，分子形状的三维的、原子级分辨率。研究人员采用延时晶体学和单晶光谱来观察反应的中间步骤。

Davis说：“这是这一中间步骤的第一个吸收光谱。当我们在溶液实验中寻找它时，我们看不到这一吸收带，因为这一中间步骤在溶液中是非常短暂的。但是通过在晶体和凝固状态，你可以看到它们的结晶状态。”

“这些酶通过稳定活性中间体而起作用。通过这种异构化反应机理，我们发现了这种酶所稳定的一种新的活性中间体。所以如果你想设计一种药物，最好的方法是尝试并制造一些看起来与此非常相似的东西，这样药物才会结合这种酶。这是药物设计的一般策略。你想尝试并研制与过渡态非常相似的药物。基本上，我们在这项研究中发现了一个新的过渡态。”

来自这项研究的信息已被存入蛋白质数据库，该数据库可以供其他科学家访问。

在该项目的下一阶段，研究人员将确定这一通路中的酶如何相互影响。他们将与埃默里大学精神病学主任Andy Miller博士合作，确定这一通路在人类中的生理应用。