PLOS：未折叠蛋白如何迁入细胞？

 当一个大蛋白质在运送通过一个细胞时没有折叠，它的速度会减慢，并陷入交通堵塞。最近，美国伊利诺伊大学的化学家们，利用一种专门的显微镜——一种细胞交通摄像机，能够看到未折叠蛋白扩散的方式。

研究蛋白质折叠和运输之间的关系，可以让我们深入了解蛋白质错误折叠疾病，如阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏病。化学教授Martin Gruebele和研究生Minghao Guo、Hannah Gelman，将相关研究结果发表在最近的《PLOS ONE》杂志。

Gruebele说：“我们着眼于疾病的最早期阶段，坏的蛋白运输的初始阶段。”他说，在过去，很多关于阿尔茨海默氏病及相似疾病的研究，大多集中在原纤维和大脑中形成的大束错误折叠蛋白。

他说：“但是现在，我们认为，原纤维只是细胞死亡时剩下的最终产物，实际杀伤机制与蛋白质向细胞特定位置的迁移有关，例如外细胞膜。在基本水平上了解这些机制是如何运作的，将给人们寻找治疗方法指明方向。”

研究人员推测，一种未折叠蛋白将更缓慢地移动通过细胞，因为它是一个巨大的、粘稠的团状物，而不是一个紧密的包裹。伊利诺伊研究小组设计了一种方法，利用一种荧光显微镜，然后使用三维扩散模型，将这种蛋白的未折叠与其运动联系起来，来测量当一个蛋白质未折叠时扩散如何减慢下来？

研究人员发现，未折叠蛋白确实会慢下来，虽然它的速度并不稳定。有时它迅速对焦到一个新的位置，有时一直待在一个区域无所事事，就像一辆车在交通高峰时间走走停停。他们能够绘制出具有不同扩散速率的细胞区域。

然而，未折叠蛋白的速度放缓，不仅是由于尺寸问题。研究人员进行了更多实验证明，未折叠蛋白与细胞内的其他分子粘在一起。细胞内一类被称为分子伴侣的分子，能够结合蛋白质未折叠的部分，研究人员发现，与正确折叠的蛋白质相比，未折叠蛋白可更多地与分子伴侣相互作用。然而，当大批的蛋白质未折叠时，细胞的系统就会超载，分子伴侣就不能全部处理它们。

Gelman说：“研究这样的事情，可以让人们解决‘为什么在体外相对无害的一些事情，在细胞内却有如此大的影响？’这个问题。在试管中产生不那么有效蛋白质的一个变化，可以转变为细胞内一个完全致命的突变。首先，蛋白质在细胞内的作用，可能不再实现。第二，随着越来越多的未折叠，它们可能会破坏整个细胞的功能。”

研究人员认为，未折叠蛋白可能也粘附在非伴侣分子上，引起细胞内的其他问题，并破坏细胞内的流动。他们计划使用专门的显微镜来研究其他蛋白质，以及未折叠如何影响它们的扩散，以探讨他们观察到的特性是否为普遍性的，或者是否每个蛋白质有其自己的响应。

他们也希望使用这种方法，来观察未折叠或错误折叠蛋白如何移动到细胞膜，在那里它们聚集并产生阿尔茨海默氏病及其他疾病中所看到的问题。

Gruebele说：“一连串的事情。如果在偏僻的地方发生一次交通事故，这仅仅是车主的一个难题。但是，如果你在洛杉矶高速公路的中间路线停车，很快整个高速公路将会瘫痪。我们所研究的事情，就像停在高速公路上的车。”