Nature专题：太阳下的黑色素瘤

 黑色素瘤是一种由皮肤和其他器官黑素细胞产生的肿瘤，表现为色素性皮损在数月或数年中发生明显改变。临床症状包括出血、瘙痒、压痛、溃疡等，其恶性程度高，转移发生早，死亡率高（延伸阅读：Nature阐析黑色素瘤迁移机制）。全球每年有数以万计的人罹患这种疾病，其发病率攀升的速度比所有其他类型的实体瘤都要快。

 

最新一期（11月19日）的Nature杂志以“Outlook: Melanoma”为题，以九篇文章的形式专题介绍了有关黑色素瘤的发病率、风险因子、预防、早期筛查、治疗药物及防晒药丸的研发等等相关内容。

 

风险因子：紫外线辐射之谜

 

尽管人们认为黑色素瘤通常是由于过多的太阳紫外线照射引起。但日晒和黑色素瘤之间的关联并不像看起来那样简单。暴露的形式可能与照到皮肤上的紫外线辐射的总量一样重要。暴露于阳光下的时间和形式可以改变人们罹患黑色素瘤的机会。

 

有研究显示，一些户外工作的人员甚至比室内工作的人具有更低的黑色素瘤风险。而最大的风险似乎是来自于间歇的日光照射和晒伤，以及使用日光浴浴床。研究人员仍在试图找出其背后的原因。一种观点认为，皮肤持续暴露于阳光下会产生适应，而能够更好地修复紫外线辐射引起的DNA损伤。而另一种观点认为黑色素生成增加有可能形成了一个对抗有害射线的防护罩。此外，还有一些研究显示黑色素瘤与包括PCB在内的有机氯化物、重金属、药物及其他的环境因素有关。

 

靶向性治疗

 

根据患者的遗传组成量身定制的靶向性疗法已成为了治疗晚期黑色素瘤的基石。还有一些通过靶向免疫系统，增强其清除癌细胞能力的药物也已进入到临床。曾经对可获得的数量有限的几种药物无反应的患者，现在显示出强有力的、持久的反应。

 

多年来，临床医生都是根据癌症形成的器官来对其进行治疗，或是采用化学药物杀死快速增殖的细胞来对癌症发动攻击。但后来研究人员开始发现了将正常细胞转变为癌细胞的遗传突变。这些研究发现揭示出了一些突变蛋白，采用新药来阻断它们肿瘤科医生可以选择性地靶向黑色素瘤。

 

BRAF是研究人员发现的黑色素瘤的一个重要弱点。大约三分之二的黑色素瘤BRAF蛋白编码基因均发生了微小的改变。当前获得批准的BRAF靶向性药物包括有维罗非尼（Vemurafenib）、达拉菲尼（dabrafenib）等。而确定了MAPK信号通路激活是BRAF抑制剂耐药的主要原因后，MEK抑制剂如曲美替尼（Trametinib）成为了晚期黑色素瘤治疗的第二个主力药物。除了BRAF之外，突变的NRAS和eIF4F也是驱动黑色素瘤发展及耐药的重要因子。

 

而免疫治疗方面的策略则包括有采用如ipilimumab等检查点抑制剂阻断CTLA-4蛋白的作用来松开免疫系统T细胞刹车。或是采用PD-L1和PD-1的靶向药物来消除癌细胞的免疫逃逸等。

 

自2011年以来，美国食品和药物管理局（FDA）已批准了7个针对晚期黑色素瘤的治疗药物。此外，还有数十种疗法进入到了临床试验阶段。

 

防晒药丸：懒惰日光浴者的美梦

 

无需给自己反复厚厚地涂抹乳液，服用具有所有防晒保护性能的药丸听起来就像是懒惰的日光浴者的一个美梦。对于他们来说这或许并不是什么很好的消息：目前几乎还没有证据表明任何药物能够提供充分的日晒防护。

 

黑色素瘤的预防：他山之石，可以攻玉

 

尽管众所周知导致黑色素瘤的原因，奇怪的是发病率仍在不断攀升。尽管人们拥有了一些预防这一疾病的工具，但却不总是使用它们，很少人会采取行动来降低他们的风险。澳大利亚是黑素瘤发病率最高的国家，现在已经慢慢控制了这一疾病，其有可能有一些经验可以传授到世界上其他的地方。

 

eyn-ș�t�t;font-family:宋体;mso-ascii-theme-font:minor-fareast; mso-fareast-font-family:宋体;mso-fareast-theme-font:minor-fareast;mso-hansi-theme-font: minor-fareast>癌症干细胞与微环境

 

 

在上皮-间充质细胞转化（EMT）过程中，组织内部彼此粘附的上皮细胞，会转变成为具有较强迁移能力的间充质细胞。EMT对于胚胎发育是有益的，细胞通过EMT在胚胎中迁移并建立特化的组织。不过近年来人们发现，EMT也在癌症中起到了关键性的作用。EMT能将间充质细胞的特性赋予癌细胞，允许它们进入癌症干细胞（CSC）状态。

 

一组研究人员发现肿瘤相关的单核/巨噬细胞细胞（TAM）通过邻分泌（juxtacrine)信号传导，参与了癌症干细胞巢（CSC niche）的建立。

 

EMT程序会上调CD90（也称为Thy1）和EphA4的表达。这两种蛋白能够直接结合癌细胞上的相应受体，介导CSC和TAM的相互作用。癌细胞上的EphA4受体随即做出应答，激活Src和NF-κB。NF-κB诱导癌症干细胞分泌多种细胞因子，来维持其干细胞状态。事实上，掺入巨噬细胞的确可以促进癌细胞的CSC活性。