Nature子刊：开发新一代RNAi疗法

利用小片段的合成RNA来触发RNA干扰(RNAi)反应，拥有对许多疾病，尤其是癌症和流行性病毒感染的巨大治疗潜力。但RNAi药物的传递是一个问题——极难让RNAi药物进入到需要它们的细胞之中。

为了克服这一障碍，加州大学圣地亚哥医学院的研究人员开发出了一种新技术：采用化学方法来伪装RNAi药物，使得它们能够进入到细胞中。一旦进入，细胞机器会将这些伪装的药物前体siRNNs转变为活性RNAi药物。这一技术发布在11月17日的《自然生物技术》(Nature Biotechnology)杂志上。

该研究的课题负责人、细胞和分子医学系教授Steven F. Dowdy博士说：“当前许多的方法都是利用纳米粒子将RNAi药物传送到细胞中。尽管纳米技术可以保护RNAi药物，但从分子角度看纳米粒子相当巨大，比RNAi药物大了5,000倍。想象一下驾驶一辆18轮的大卡车穿过你起居室的墙壁，将一个包裹递送到你的家中——携带着标准RNAi药物的纳米粒子就是如此。现在则可想象成是通过邮件投递口——siRNNs来塞进包裹。”

RNAi的美妙之处在于它能够选择性地阻断细胞中靶蛋白的生成，这一研究发现在2006年获得了诺贝尔奖。虽然这是一个所有细胞均利用的正常过程，研究人员却利用了RNAi来抑制癌症等疾病中因过量生成或突变而致病的特异蛋白质。首先，研究人员生成序列与致病蛋白质的基因蓝图相对应的RNAi药物，然后将它们传送到细胞内。RNAi药物一旦进入到细胞中，就会被称作为Dicer的特定酶切割成小分子干涉RNA(SiRNA)，切割产生的SiRNA片断与一系列酶结合组成诱导沉默复合体(RISC)。激活的RISC通过碱基配对结合到与SiRNA同源的mRNA上，并切割该mRNA，造成蛋白质无法合成。

当癌症和病毒基因突变时，可以很容易地设计出RNAi药物来靶向它们。这使得RNAi治疗能够与疾病的遗传学保持同步——这是其他类型的治疗无法做到的事情。然而不幸的是，因为它们的大小以及骨架上的负电荷化学基团（磷酸基团），RNAi药物遭到细胞膜的排斥，在没有特殊传递物的情况下无法被传送到细胞中。

Dowdy和他的研究小组花费了八年的时间才寻找到一种方法掩盖RNAi负磷酸基团，从而让它们能够进入到细胞中，并且在进入细胞后仍然能够诱导RNAi反应。

最终，研究小组添加了一种叫做磷酸三酯基团的化学标记物。磷酸三酯中和并保护了这一RNA骨架——将这种RNA转变为了RNN，并将其命名为siRNN。siRNNs的中性特性（不带电荷）使得它们能够更有效地进入细胞中。一旦进入细胞，一些酶会裂解中性的磷酸三酯基团，暴露出带电荷的RNAi药物来关闭靶致病蛋白的合成。siRNNs代表了一种改造的新一代RNAi药物。

Dowdy说：“siRNNs是无活性的前体药物。这就像在工具箱中的一个工具，直到你将其拿出来它才会起作用。只有在细胞内除去包裹——磷酸三酯基团之时，你才拥有了一种活化的工具或是RNAi药物。”

这些研究结果通过了小鼠模型测试。在这里，Dowdy研究小组证实相比于标准的RNAi药物，siRNNs能够显著更有效的阻断靶蛋白生成，证实了一旦siRNNs进入到细胞中，它们能够很好地完成工作。

Dowdy说：“在其进入临床之前仍然有大量的工作要做。但从理论上来说，siRNNs的治疗潜力是无穷的。尤其是对于癌症、病毒感染和遗传性疾病来说。”