Cell子刊：不容忽视的mRNA损伤

 

DNA损伤对所有细胞来说都是一个大问题，如果没有得到及时修复就可能引发癌症。实际上，伤害DNA的东西也同样会伤害mRNA，但mRNA损伤并没有引起人们的注意。

 

“所有人都觉得没必要去管mRNA，因为这些分子周转率很高很快就会降解，就算受点损伤也没什么关系，”华盛顿大学的助理教授Hani Zaher说。

 

“对大肠杆菌或酵母来说可能是这么回事，”Zaher说。“但在神经元中就完全不同了，在某些情况下mRNA可能存在好几天。如果它们受到损就会出现大问题。”

 

“很明显RNA损伤与神经退行性疾病有关，比如阿尔茨海默症和ALS，”Zaher实验室的Carrie Simms博士说。氧化压力是阿尔茨海默症的标志之一，有研究显示，晚期阿尔茨海默症患者的神经元中，有半数RNA分子被氧化。

 

Zaher、Simms等人在十一月十三日的Cell Reports杂志上发表文章指出，氧化的mRNA会堵塞核糖体，让核糖体停下脚步。一些因子能解救卡住的核糖体，切碎受损的转录本。如果这些质控因子出现故障，受损mRNA就会在细胞中累积，就像阿尔茨海默症那样。

 

意外的发现

 

DNA复制、mRNA转录和蛋白翻译是三个基本的细胞程序，经过数十亿年的进化，这些程序已经非常准确了。

 

为了研究翻译的忠实性，Zaher等人决定为核糖体提供有问题的mRNA转录本。他们将三联体密码中的G氧化成为8-oxo-G。“我们氧化这个碱基是因为，在DNA复制时被氧化的G会与A发生错配，”Zaher说。

 

研究人员本以为核糖体会把C[8-oxo-G]C当成CAC读取，生成错误的氨基酸链。然而，意外发生了。“核糖体并没有犯错，它只是停下来不处理有问题的mRNA，”Simms说。

 

No-go降解

 

随后，研究人员构建了300个核苷酸的mRNA探针，在植物和动物细胞的提取物中进行了测试。“我们可以根据核糖体合成的蛋白来判断。蛋白长度表明，核糖体在被氧化的碱基处停了下来，”Simms介绍道。

 

一个mRNA上通常有几个核糖体同时进行翻译。第一个核糖体停下后，其他核糖体就会被堵在它后面。结果这些核糖体就会生成一个蛋白ladder。

 

“问题在于，细胞为核糖体花费了大量的能量，需要收回这些卡住的核糖体，”Zaher说。

 

细胞有三个解救核糖体的质控体系，no-go降解就是其中之一。当核糖体卡住不能前进时，一些因子就被招募过来打开核糖体，切碎mRNA并给有问题的多肽打上降解标记。研究人员发现，被氧化的mRNA就是no-go降解的目标之一。

 

不只是信使

 

酵母研究显示，no-go降解拯救了卡住的核糖体之后，氧化mRNA就不会在细胞中累积。如果这个系统中释放核糖体或降解mRNA的因子出现突变，那么细胞内的氧化mRNA就会增多。

 

“mRNA翻译体系是高度保守的，人体内多半也存在这样的机制，”Zaher说。

 

被氧化的mRNA真的会引起疾病么？最近Science杂志上发表的一项研究显示，翻译系统存在双重缺陷的小鼠，会患上严重的神经退行性疾病。这种双重缺陷包括，导致核糖体停止的t-RNA缺陷，以及核糖体停止后的解救缺陷。

 

“人们总是说，mRNA只不过是‘信使’，DNA和蛋白质很关键，但mRNA更新得很快没那么重要，”Simms说。“但我们的研究显示，mRNA也能造成很大的影响。”正因如此，细胞才演化出了三个独立通路，确保受损mRNA不能在细胞中长期逗留。